Abemaciclib + Letrozol +/- Metformina en cáncer de endometrio recurrente o persistente

Criterios de inclusión:

• Las participantes deben tener cáncer de endometrio confirmado citológica o histológicamente que sea recurrente o metastásico y/o resistente a las terapias estándar, o para el cual no haya una terapia estándar disponible. Las participantes inscritas en la segunda etapa de la Cohorte 1A o en la Cohorte 3 deben ya sea i) cáncer de endometrio endometrioide o ii) carcinosarcoma de endometrio con componente epitelial endometrioide
• Los participantes deben tener enfermedad ER positiva, definida como ≥ 1 por ciento de los núcleos de células tumorales que son inmunorreactivos por inmunohistoquímica (IHC). Si se han realizado múltiples análisis, el juicio debe basarse en la biopsia o muestra patológica más reciente analizada en un laboratorio certificado por CLIA.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG de 0 o 1

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN). Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total </= 2,0 veces el LSN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× ULN institucional
  • Creatinina ≤ 1,5 × ULN institucional, O
  • Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Se desconocen los efectos de los agentes del estudio sobre el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo aprobado médicamente durante el período de tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del agente del estudio. Los métodos anticonceptivos pueden incluir un dispositivo intrauterino (DIU) o un método de barrera. Si se utilizan preservativos como método de barrera, se debe añadir un agente espermicida como protección de doble barrera. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para el ingreso al estudio de mujeres en edad fértil.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Los participantes deben tener tejido de archivo disponible para el análisis en forma de bloque embebido en parafina fijado con formalina (FFPE) o portaobjetos sin teñir. Nota: la confirmación de la disponibilidad del tejido de archivo es el único requisito para la elegibilidad, no es necesario que el equipo del estudio reciba el tejido de archivo antes de la inscripción

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia, otra terapia en investigación o cirugía mayor dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Se permite la terapia hormonal previa, incluido el letrozol previo, y no se requiere un período de lavado para la terapia hormonal.
• Participantes que hayan recibido tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) dentro de las 5 vidas medias posteriores al ingreso al estudio.
• Participantes que hayan recibido radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6, incluido, entre otros, el tratamiento previo con abemaciclib.
• Participantes que actualmente reciben terapia con metformina (si se inscriben en la Cohorte 3).
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio que se le administrarán al participante.
• Participantes que en el momento de la inscripción en el estudio se sabe que requieren terapia concomitante con inductores moderados o potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de CYP3A4. Debido a posibles interacciones farmacológicas, no se permite el uso concomitante de estos medicamentos durante el tratamiento en prueba. Los participantes son elegibles para ingresar al estudio si se realiza una sustitución adecuada antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes con antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular, incluido cualquiera de los siguientes: síndromes coronarios agudos (es decir, infarto de miocardio o angina), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio son agentes anticancerígenos con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el ensayo.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, con las siguientes excepciones: las personas que han recibido tratamiento y no tienen la enfermedad durante un mínimo de 5 años antes de la inscripción en el estudio, o las personas que el investigador tratante considera de bajo riesgo. para la recurrencia de la enfermedad. Además, las personas con los siguientes tipos de cáncer son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: carcinomas de piel de células basales o escamosas y carcinomas de mama o de cuello uterino in situ.
• Los participantes seropositivos conocidos no son elegibles debido al mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea.
• Participantes con antecedentes de hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo, definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg