Abemaciclib + Letrozol +/- Metformin bei rezidivierendem oder persistierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen zytologisch oder histologisch bestätigten Endometriumkrebs haben, der rezidivierend oder metastasierend und/oder resistent gegen Standardtherapien ist oder für den keine Standardtherapie verfügbar ist. Teilnehmer, die in die zweite Stufe von Kohorte 1A oder in Kohorte 3 aufgenommen wurden, müssen histologisch bestätigt sein entweder i) endometrioider Endometriumkrebs oder ii) endometriales Karzinosarkom mit endometrioider epithelialer Komponente
• Die Teilnehmer müssen eine ER-positive Erkrankung haben, definiert als ≥ 1 Prozent der Tumorzellkerne, die durch Immunhistochemie (IHC) immunreaktiv sind. Wenn mehrere Analysen durchgeführt wurden, sollte die Beurteilung auf der letzten Biopsie- oder Pathologieprobe basieren, die in einem CLIA-zertifizierten Labor analysiert wurde.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin </= 2,0-facher ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× institutionelle ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN, OR
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Die Auswirkungen der Studienwirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden. Verhütungsmethoden können ein Intrauterinpessar (IUP) oder eine Barrieremethode umfassen. Wenn Kondome als Barrieremethode verwendet werden, sollte ein spermizides Mittel als doppelter Barriereschutz hinzugefügt werden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Für die Aufnahme in die Studie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Die Teilnehmer müssen Archivgewebe in Form eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blocks oder ungefärbter Objektträger zur Analyse zur Verfügung haben. Hinweis: Die Bestätigung der Verfügbarkeit von Archivgewebe ist die einzige Voraussetzung für die Eignung, Archivgewebe muss dem Studienteam vor der Aufnahme nicht zugegangen sein

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis der Studienmedikation einer Chemotherapie, Immuntherapie, einer anderen Prüftherapie oder einer größeren Operation unterzogen haben. Eine vorherige Hormontherapie, einschließlich vorheriger Letrozoltherapie, ist erlaubt und es gibt keine vorgeschriebene Auswaschphase für die Hormontherapie.
• Teilnehmer, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Studieneintritt eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation einer Strahlentherapie unterzogen haben.
• Teilnehmer, die eine vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine vorherige Abemaciclib-Therapie.
• Teilnehmer, die derzeit eine Metformin-Therapie erhalten (bei Aufnahme in Kohorte 3).
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienmittel zurückzuführen sind, die dem Teilnehmer verabreicht werden.
• Teilnehmer, von denen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung bekannt ist, dass sie eine Begleittherapie mit mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren oder starken CYP3A4-Inhibitoren benötigen. Aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen ist die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente für die Dauer der Behandlung in der Studie nicht gestattet. Die Teilnehmer können an der Studie teilnehmen, wenn vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Substitution vorgenommen wird.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer mit Vorgeschichten oder Hinweisen auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: akutes Koronarsyndrom (d. h. Myokardinfarkt oder Angina pectoris), koronare Angioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei den Studienwirkstoffen um Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter versuchsweise behandelt wird.
• Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind mit den folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt: Personen, die vor der Aufnahme in die Studie behandelt wurden und mindestens 5 Jahre lang krankheitsfrei waren, oder Personen, bei denen der behandelnde Prüfarzt ein geringes Risiko einschätzt für das Wiederauftreten der Krankheit. Darüber hinaus sind Personen mit den folgenden Krebsarten förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut und Brust- oder Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen bei Behandlung mit Knochenmark-unterdrückender Therapie nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit unkontrollierter Hypertonie in der Vorgeschichte trotz optimaler medizinischer Behandlung, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg