Abemaciclib + Letrozolo +/- metformina nel carcinoma endometriale ricorrente o persistente

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma dell'endometrio confermato citologicamente o istologicamente ricorrente o metastatico e/o resistente alle terapie standard o per il quale non è disponibile alcuna terapia standard. I partecipanti arruolati nella seconda fase della coorte 1A o nella coorte 3 devono avere una i) carcinoma endometriale endometrioide o ii) carcinosarcoma endometriale con componente epiteliale endometrioide
• I partecipanti devono avere una malattia ER-positiva, definita come ≥ 1% dei nuclei delle cellule tumorali immunoreattivi mediante immunoistochimica (IHC). Se sono state eseguite più analisi, il giudizio deve essere basato sulla biopsia o sul campione patologico più recente analizzato in un laboratorio certificato CLIA.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG di 0 o 1

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN). Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale </= 2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro limiti normali.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× ULN istituzionale
  • Creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OR
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
• Gli effetti degli agenti dello studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose dell'agente in studio. I metodi contraccettivi possono includere un dispositivo intrauterino (IUD) o un metodo di barriera. Se i preservativi sono usati come metodo di barriera, dovrebbe essere aggiunto un agente spermicida come protezione a doppia barriera. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. È richiesto un test di gravidanza su siero negativo per l'ingresso nello studio da parte di donne in età fertile.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• I partecipanti devono disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi sotto forma di blocco in paraffina fissato in formalina (FFPE) o vetrini non colorati. Nota: la conferma della disponibilità del tessuto d'archivio è l'unico requisito per l'ammissibilità, il tessuto d'archivio non deve essere ricevuto dal team dello studio prima dell'arruolamento

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno subito chemioterapia, immunoterapia, altra terapia sperimentale o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita una precedente terapia ormonale, compreso il precedente letrozolo, e non è richiesto un periodo di sospensione per la terapia ormonale.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) entro 5 emivite dall'ingresso nello studio.
• - Partecipanti sottoposti a radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori CDK4/6, inclusa ma non limitata alla precedente terapia con abemaciclib.
• - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo la terapia con metformina (se si iscrivono alla coorte 3).
• I partecipanti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti dello studio che verranno somministrati al partecipante.
• - Partecipanti che al momento dell'arruolamento nello studio richiedono una terapia concomitante con induttori del CYP3A4 moderati o forti o forti inibitori del CYP3A4. A causa di potenziali interazioni farmacologiche, l'uso concomitante di questi farmaci non è consentito per la durata del trattamento in prova. I partecipanti sono idonei per l'ingresso nello studio se viene effettuata un'adeguata sostituzione prima della prima dose del farmaco in studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Partecipanti con anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti: sindromi coronariche acute (ad es. infarto del miocardio o angina), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti dello studio sono agenti antitumorali con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in prova.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili con le seguenti eccezioni: individui che sono stati trattati e sono liberi da malattia per un minimo di 5 anni prima dell'arruolamento nello studio o individui che sono ritenuti dallo sperimentatore curante a basso rischio per recidiva di malattia. Inoltre, le persone con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinomi a cellule basali o squamose della pelle e carcinomi mammari o cervicali in situ.
• I partecipanti noti per l'HIV non sono ammissibili a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Partecipanti con una storia di ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale, definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg