Abemaciclibe + Letrozol +/- Metformina em Câncer de Endométrio Recorrente ou Persistente

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de endométrio confirmado citológica ou histologicamente que seja recorrente ou metastático e/ou resistente a terapias padrão, ou para o qual nenhuma terapia padrão esteja disponível. Os participantes inscritos no segundo estágio da Coorte 1A, ou na Coorte 3, devem ter confirmação histológica ou i) câncer endometrial endometrioide ou ii) carcinossarcoma endometrial com componente epitelial endometrioide
• Os participantes devem ter doença ER-positiva, definida como ≥ 1 por cento dos núcleos das células tumorais sendo imunorreativos por imuno-histoquímica (IHC). Se múltiplas análises tiverem sido realizadas, o julgamento deve ser baseado na biópsia ou amostra de patologia mais recente analisada em um laboratório certificado pela CLIA.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

• Os participantes devem ter órgão normal e função da medula óssea conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN). Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total </= 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× LSN institucional
  • Creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional, OU
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os efeitos dos agentes do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método anticoncepcional clinicamente aprovado durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose do agente do estudo. Os métodos contraceptivos podem incluir um dispositivo intra-uterino (DIU) ou método de barreira. Se forem usados ​​preservativos como método de barreira, um agente espermicida deve ser adicionado como proteção de barreira dupla. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Um teste de gravidez sérico negativo é necessário para a entrada no estudo de mulheres com potencial para engravidar.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.
• Os participantes devem ter tecido de arquivo disponível para análise na forma de um bloco fixado em formalina embebido em parafina (FFPE) ou lâminas não coradas. Observação: a confirmação da disponibilidade do tecido de arquivo é o único requisito para elegibilidade, o tecido de arquivo não precisa ser recebido pela equipe do estudo antes da inscrição

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, terapia imunológica, outra terapia experimental ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes da primeira dose da medicação do estudo. A terapia hormonal anterior, incluindo letrozol anterior, é permitida e não há período de washout necessário para a terapia hormonal.
• Participantes que receberam terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI) dentro de 5 meias-vidas de entrada no estudo.
• Participantes que fizeram radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose da medicação do estudo.
• Participantes que receberam tratamento anterior com inibidores de CDK4/6, incluindo, entre outros, terapia anterior com abemaciclibe.
• Participantes que estão atualmente recebendo terapia com metformina (se se inscreverem na Coorte 3).
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo que serão administrados ao participante.
• Participantes que, no momento da inscrição no estudo, necessitam de terapia concomitante com indutores moderados ou fortes do CYP3A4 ou fortes inibidores do CYP3A4. Devido a possíveis interações medicamentosas, o uso concomitante desses medicamentos não é permitido durante o tratamento em estudo. Os participantes são elegíveis para entrada no estudo se uma substituição apropriada for feita antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Participantes com histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: síndromes coronarianas agudas (ou seja, infarto do miocárdio ou angina), angioplastia coronária ou colocação de stent dentro de 6 meses antes da inclusão no estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada em estudo.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis com as seguintes exceções: indivíduos que foram tratados e estão livres de doença por um período mínimo de 5 anos antes da inscrição no estudo, ou indivíduos considerados de baixo risco pelo investigador responsável pelo tratamento para recidiva da doença. Além disso, os indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinomas de células basais ou escamosas da pele e carcinomas de mama ou cervical in situ.
• Participantes HIV-positivos conhecidos são inelegíveis devido ao risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Participantes com histórico de hipertensão não controlada, apesar do tratamento médico ideal, definido como pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg