Abemaciclib + Letrozol +/- Metformin vid återkommande eller ihållande endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha cytologiskt eller histologiskt bekräftad endometriecancer som är återkommande eller metastaserande och/eller resistent mot standardterapier, eller för vilken ingen standardterapi är tillgänglig. Deltagare som är inskrivna i det andra stadiet av Cohort 1A, eller i Cohort 3, måste ha histologiskt bekräftat antingen i) endometrioid endometriecancer eller ii) endometriecarcinosarkom med endometrioid epitelkomponent
• Deltagarna måste ha ER-positiv sjukdom, definierad som att ≥ 1 procent av tumörcellkärnorna är immunreaktiva av immunhistokemi (IHC). Om flera analyser har utförts bör bedömningen baseras på det senaste biopsi- eller patologiprovet som analyserats i ett CLIA-certifierat laboratorium.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1

• Deltagare måste ha normal organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Blodplättar ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN). Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin </= 2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× institutionell ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Effekterna av studiemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda en medicinskt godkänd preventivmetod under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studiemedlet. Preventivmedelsmetoder kan innefatta en intrauterin enhet (IUD) eller barriärmetod. Om kondom används som barriärmetod bör ett spermiedödande medel tillsättas som ett dubbelt barriärskydd. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Ett negativt serumgraviditetstest krävs för att delta i studien från fertila kvinnor.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
• Deltagarna måste ha tillgänglig arkivvävnad för analys i form av ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block eller ofärgade objektglas. Obs: bekräftelse på tillgänglighet av arkivvävnad är det enda kravet för behörighet, arkivvävnad behöver inte tas emot av studieteamet före registrering

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, immunterapi, annan undersökningsterapi eller större operation inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före den första dosen av studiemedicinering. Tidigare hormonbehandling, inklusive tidigare letrozol, är tillåten och det krävs ingen tvättperiod för hormonbehandling.
• Deltagare som har fått behandling med tyrosinkinashämmare (TKI) inom 5 halveringstider efter att studien påbörjats.
• Deltagare som har genomgått strålbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av studiemedicin.
• Deltagare som har fått tidigare behandling med CDK4/6-hämmare, inklusive men inte begränsat till tidigare abemaciclib-behandling.
• Deltagare som för närvarande får metforminbehandling (om de anmäler sig till kohort 3).
• Deltagare med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Historik av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedlen som deltagaren kommer att administreras.
• Deltagare som vid tidpunkten för studieregistreringen är kända för att behöva samtidig behandling med måttliga eller starka CYP3A4-inducerare eller starka hämmare av CYP3A4. På grund av potentiella läkemedelsinteraktioner är samtidig användning av dessa mediciner inte tillåten under den tid behandlingen pågår. Deltagarna är berättigade till studieinträde om ett lämpligt utbyte görs före den första dosen av studieläkemedlet.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Deltagare med historia eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande: akuta kranskärlssyndrom (dvs. hjärtinfarkt eller angina), kranskärlsplastik eller stentning inom 6 månader före studieregistrering.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedlen är anticancermedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, måste amningen avbrytas om modern behandlas på försök.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade med följande undantag: individer som har behandlats och är sjukdomsfria i minst 5 år före studieregistreringen, eller individer som av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för återfall av sjukdom. Dessutom är individer med följande cancerformer kvalificerade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: basal- eller skivepitelcancer i huden och bröst- eller livmoderhalscancer in situ.
• Kända HIV-positiva deltagare är inte berättigade på grund av den ökade risken för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Deltagare med en historia av okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling, definierat som systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg