Abemaciclib + Letrozol +/- Metformin ved tilbagevendende eller vedvarende endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have cytologisk eller histologisk bekræftet endometriecancer, der er tilbagevendende eller metastatisk og/eller resistent over for standardterapier, eller som der ikke er nogen standardterapi tilgængelig for. Deltagere, der er tilmeldt anden fase af kohorte 1A eller i kohorte 3, skal have histologisk bekræftet enten i) endometrioid endometriecancer eller ii) endometriecarcinosarkom med endometrioid epitelkomponent
• Deltagerne skal have ER-positiv sygdom, defineret som ≥ 1 procent af tumorcellekerner, der er immunreaktive ved immunhistokemi (IHC). Hvis der er udført flere analyser, bør vurderingen baseres på den seneste biopsi- eller patologiprøve, der er analyseret i et CLIA-certificeret laboratorium.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

• Deltagerne skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN). Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin </= 2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× institutionel ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Virkningerne af undersøgelsesmidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode i behandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet. Præventionsmetoder kan omfatte en intrauterin enhed (IUD) eller barrieremetode. Hvis kondomer anvendes som barrieremetode, bør der tilsættes et sæddræbende middel som dobbelt barrierebeskyttelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. En negativ serumgraviditetstest er påkrævet for at deltage i undersøgelsen fra kvinder i den fødedygtige alder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• Deltagerne skal have arkivvæv til rådighed til analyse i form af en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok eller ufarvede objektglas. Bemærk: bekræftelse af tilgængelighed af arkivvæv er det eneste krav for berettigelse, arkivvæv skal ikke modtages af undersøgelsesteamet før tilmelding

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, immunterapi, anden undersøgelsesterapi eller større operation inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Tidligere hormonbehandling, inklusive tidligere letrozol, er tilladt, og der er ingen påkrævet udvaskningsperiode for hormonbehandling.
• Deltagere, der har fået behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI) inden for 5 halveringstider efter påbegyndelse af undersøgelsen.
• Deltagere, der har fået strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Deltagere, der har modtaget tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere, inklusive men ikke begrænset til tidligere abemaciclib-behandling.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager metforminbehandling (hvis de tilmeldes til kohorte 3).
• Deltagere med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som de undersøgelsesmidler, som deltageren vil blive indgivet.
• Deltagere, som på tidspunktet for studieindskrivningen vides at have behov for samtidig behandling med moderate eller stærke CYP3A4-inducere eller stærke CYP3A4-hæmmere. På grund af potentielle lægemiddelinteraktioner er samtidig brug af disse medikamenter ikke tilladt i varigheden af ​​behandlingen på forsøg. Deltagerne er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis der foretages en passende substitution før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Deltagere med historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende: akutte koronare syndromer (dvs. myokardieinfarkt eller angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før tilmelding til studiet.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidlerne er anti-cancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, skal amning afbrydes, hvis moderen behandles på forsøg.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede med følgende undtagelser: personer, der er blevet behandlet og er sygdomsfrie i mindst 5 år før tilmelding til studiet, eller personer, der af den behandlende investigator anses for at have lav risiko for tilbagefald af sygdommen. Derudover er personer med følgende kræftformer kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: basal- eller pladecellecarcinomer i huden og bryst- eller livmoderhalscarcinomer in situ.
• Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede på grund af den øgede risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Deltagere med en historie med ukontrolleret hypertension på trods af optimal medicinsk behandling, defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg