Abemaciclib + Letrozol +/- Metformine bij recidiverende of aanhoudende endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten cytologisch of histologisch bevestigde endometriumkanker hebben die recidiverend of gemetastaseerd is en/of resistent is tegen standaardtherapieën, of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is. Deelnemers die zijn ingeschreven in de tweede fase van cohort 1A, of in cohort 3, moeten histologisch bevestigde ofwel i) endometrioïde endometriumkanker of ii) endometriumcarcinosarcoom met endometrioïde epitheelcomponent
• Deelnemers moeten ER-positieve ziekte hebben, gedefinieerd als ≥ 1 procent van de tumorcelkernen die immunoreactief zijn door immunohistochemie (IHC). Als er meerdere analyses zijn uitgevoerd, moet de beoordeling worden gebaseerd op het meest recente biopsie- of pathologiemonster dat is geanalyseerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine </= 2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× institutionele ULN
  • Creatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• De effecten van de studiemiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het studiemiddel. Anticonceptiemethoden kunnen een intra-uterien apparaat (IUD) of een barrièremethode omvatten. Als condooms als barrièremethode worden gebruikt, moet een zaaddodend middel worden toegevoegd als dubbele barrièrebescherming. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Een negatieve serumzwangerschapstest is vereist voor deelname aan het onderzoek van vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Deelnemers moeten archiefmateriaal beschikbaar hebben voor analyse in de vorm van een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) blok of ongekleurde objectglaasjes. Opmerking: bevestiging van de beschikbaarheid van gearchiveerd weefsel is de enige vereiste om in aanmerking te komen, gearchiveerd weefsel hoeft niet te zijn ontvangen door het onderzoeksteam voorafgaand aan inschrijving

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, immuuntherapie, andere onderzoekstherapie of een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Eerdere hormoontherapie, inclusief eerdere letrozol, is toegestaan ​​en er is geen verplichte wash-outperiode voor hormonale therapie.
• Deelnemers die tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie hebben gehad binnen 5 halfwaardetijden na aanvang van het onderzoek.
• Deelnemers die radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken na de eerste dosis studiemedicatie.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met CDK4/6-remmers, inclusief maar niet beperkt tot eerdere behandeling met abemaciclib.
• Deelnemers die momenteel metforminetherapie krijgen (indien ingeschreven voor cohort 3).
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de studiemiddelen die de deelnemer zal worden toegediend.
• Deelnemers waarvan op het moment van inschrijving bekend is dat ze gelijktijdige therapie nodig hebben met matige of sterke CYP3A4-inductoren of sterke remmers van CYP3A4. Vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties is gelijktijdig gebruik van deze medicijnen niet toegestaan ​​tijdens de proefbehandeling. Deelnemers komen in aanmerking voor deelname aan de studie als een geschikte vervanging wordt gemaakt voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: acuut coronair syndroom (d.w.z. myocardinfarct of angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de studiemiddelen kankerbestrijdende middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens een proefbehandeling wordt behandeld.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, met de volgende uitzonderingen: personen die zijn behandeld en ziektevrij zijn gedurende minimaal 5 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving, of personen die door de behandelend onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen voor terugkeer van de ziekte. Bovendien komen personen met de volgende kankers in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid en borst- of baarmoederhalscarcinomen in situ.
• Bekende hiv-positieve deelnemers komen niet in aanmerking vanwege het verhoogde risico op dodelijke infecties bij behandeling met beenmergonderdrukkende therapie.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale medische behandeling, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg