Abemaciclib + Letrozol +/- Metformin ved tilbakevendende eller vedvarende endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha cytologisk eller histologisk bekreftet endometriekreft som er tilbakevendende eller metastatisk og/eller resistent mot standardbehandlinger, eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for. Deltakere som er registrert i andre fase av kohort 1A, eller i kohort 3, må ha histologisk bekreftet enten i) endometrioid endometriekreft eller ii) endometriekarcinosarkom med endometrioid epitelkomponent
• Deltakerne må ha ER-positiv sykdom, definert som ≥ 1 prosent av tumorcellekjernene er immunreaktive av immunhistokjemi (IHC). Hvis flere analyser er utført, bør vurderingen baseres på den siste biopsi- eller patologiprøven analysert i et CLIA-sertifisert laboratorium.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1

• Deltakere må ha normal organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN). Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin </= 2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× institusjonell ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Effekten av studiemidlene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av studiemiddel. Prevensjonsmetoder kan inkludere en intrauterin enhet (IUD) eller barrieremetode. Hvis kondom brukes som barrieremetode, bør et sæddrepende middel tilsettes som dobbel barrierebeskyttelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. En negativ serumgraviditetstest er nødvendig for å delta i studien fra kvinner i fertil alder.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
• Deltakerne må ha arkivvev tilgjengelig for analyse i form av en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk eller ufargede objektglass. Merk: bekreftelse på tilgjengelighet av arkivvev er det eneste kravet for kvalifisering, arkivvev trenger ikke å mottas av studieteamet før påmelding

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, immunterapi, annen undersøkelsesterapi eller større operasjon innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før første dose med studiemedisin. Tidligere hormonbehandling, inkludert tidligere letrozol, er tillatt og det er ingen nødvendig utvaskingsperiode for hormonbehandling.
• Deltakere som har hatt behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) innen 5 halveringstider fra studiestart.
• Deltakere som har fått strålebehandling innen 2 uker etter første dose studiemedisin.
• Deltakere som har mottatt tidligere behandling med CDK4/6-hemmere, inkludert men ikke begrenset til tidligere abemaciclib-behandling.
• Deltakere som for tiden mottar metforminbehandling (hvis de melder seg inn til kohort 3).
• Deltakere med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemidlene som deltakeren skal administreres.
• Deltakere som på tidspunktet for studieregistrering er kjent for å kreve samtidig behandling med moderate eller sterke CYP3A4-induktorer, eller sterke hemmere av CYP3A4. På grunn av potensielle medikamentinteraksjoner, er samtidig bruk av disse medisinene ikke tillatt under utprøvd behandling. Deltakere er kvalifisert for studieinngang dersom en passende erstatning gjøres før den første dosen med studiemedisin.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Deltakere med historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende: akutte koronare syndromer (dvs. hjerteinfarkt eller angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før studieregistrering.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidlene er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med studiemidlene, må ammingen avbrytes hvis moren behandles på prøve.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med følgende unntak: individer som har blitt behandlet og er sykdomsfrie i minst 5 år før studieregistrering, eller individer som av den behandlende etterforskeren anses å ha lav risiko for tilbakefall av sykdom. I tillegg er personer med følgende kreftformer kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, og bryst- eller livmorhalskreft in situ.
• Kjente HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert på grunn av økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Deltakere med en historie med ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling, definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg