Alvelestat (MPH966) pour le traitement du déficit en ALpha-1 ANTItrypsine (ATALANTa)

Critère d'intégration:

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si TOUS les critères suivants s'appliquent :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit à l'annexe 3, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole
2. Âge ≥18 et ≤80 ans
3. Patients avec un diagnostic confirmé d'AATD : Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null ou un autre phénotype/génotype rare connu pour être associé à un faible (taux d'AAT sérique
4. VEMS ≥ 25 % prévu
5. Les patients seront éligibles s'ils a) ne reçoivent pas actuellement de traitement d'augmentation et n'ont pas reçu d'augmentation dans les 12 semaines précédant le dépistage ou b) ont reçu des perfusions hebdomadaires d'augmentation à 60 mg/kg pendant au moins 12 semaines avant le dépistage et ont l'intention de poursuivre l'augmentation tout au long de la période d'études.
6. Sexe masculin ou féminin a. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace comme détaillé dans l'annexe 5 pendant la période de traitement et pendant au moins 4 jours après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période b. Les participantes sont éligibles si elles ne sont pas enceintes ; ne pas allaiter; et au moins une des conditions suivantes est remplie : i. Pas une femme en âge de procréer tel que défini à l'annexe 5 OU ii. Une femme en âge de procréer qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 5. Pendant la phase de traitement et pendant au moins 4 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'UN des critères suivants s'applique :

Conditions médicales exclues

1. Sujets avec Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS, ou d'autres phénotypes/génotypes AATD non connus pour être indépendamment associés à l'emphysème.
2. Toute maladie pulmonaire cliniquement diagnostiquée autre que la MPOC, telle que les maladies pulmonaires interstitielles diffuses, la fibrose kystique ou la bronchectasie cliniquement significative, telle que déterminée par l'investigateur
3. Exacerbation aiguë d'une maladie pulmonaire sous-jacente nécessitant des stéroïdes oraux et/ou des antibiotiques dans les 4 semaines suivant le départ
4. Hépatite aiguë ou chronique, y compris hépatite B, hépatite C (sérologies positives, y compris anticorps anti-hépatite B et C)
5. Infection par le VIH ou autre immunodéficience ou avec un nombre absolu de neutrophiles ≤1,0 × 109/L
6. Biochimie hépatique anormale (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-glutamyl transférase) > 1,5 × limite supérieure de la bilirubine normale ou totale > limite supérieure de la normale (sauf maladie de Gilbert avec bilirubine conjuguée normale)

7. L'une des anomalies de laboratoire suivantes est présente au départ :

   1. La numération plaquettaire
   2. Albumine sérique ≤ 3,5 g/dL
   3. RNI ≥1,2
   4. CPK ≥ LSN.
8. Antécédents ou preuves actuelles de cirrhose (sur biopsie ou imagerie), varices œsophagiennes, ascite ou encéphalopathie hépatique.
9. Preuve d'autres formes de maladie hépatique chronique basée sur des tests de diagnostic conformément aux lignes directrices (c.-à-d. maladie hépatique auto-immune, cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, maladie de Wilson, hémochromatose ou surcharge en fer).
10. Patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) diagnostiquée par n'importe quelle modalité d'imagerie (ou utilisation de médicaments associés à la NAFLD pendant plus de 2 semaines dans l'année précédant le dépistage).
11. Sujets ayant des antécédents de consommation importante d'alcool pendant une période de plus de 3 mois consécutifs dans l'année précédant le dépistage, définie comme une moyenne de > 20 g/jour chez les femmes et de > 30 g/jour chez les hommes.
12. Score de fibrose-4 (FIB-4) > 3,25

13. L'une des conditions cardiovasculaires suivantes dans les 6 mois précédant la visite de dépistage :

    1. Infarctus du myocarde ou angor instable
    2. Chirurgie de pontage coronarien, angioplastie par ballonnet, intervention coronarienne percutanée ou procédure de revascularisation carotidienne
    3. Hypertension non contrôlée
    4. AVC ou accident ischémique transitoire
14. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association III/IV) avec fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %
15. Toute anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme à 12 dérivations au dépistage ou à l'inclusion, y compris l'intervalle QT corrigé par la méthode de correction de Fridericia > 450 ms ou des antécédents de troubles du rythme cardiaque importants, y compris le syndrome du QT long
16. Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire et du carcinome épidermoïde de la peau bien traités

17. Autres comorbidités documentées ou anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter le résultat des évaluations de l'étude, la sécurité des participants ou la capacité du participant à se conformer aux exigences du protocole

    Traitement antérieur/concomitant exclu

18. L'utilisation quotidienne de prednisone (> 10 mg par jour) ou d'autres glucocorticoïdes systémiques à une dose équivalente comparable ou supérieure, ou l'utilisation d'autres thérapies immunosuppressives sont interdites
19. Les anticorps monoclonaux immunomodulateurs dans les 6 mois précédant le dépistage sont interdits
20. L'utilisation quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est interdite. L'utilisation quotidienne d'acétaminophène jusqu'à 2 g par jour et d'aspirine jusqu'à 325 mg par jour est autorisée.

21. Initiation de médicaments connus pour leur potentiel hépatotoxique dans les 28 jours précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter : les statines, les AINS, l'amoxicilline/acide clavulanique, les inhibiteurs de la PDE (théophylline, roflumilast) et les antiépileptiques. Les sujets sous traitement établi depuis plus de 28 jours avant le dépistage ne seront pas exclus. L'exigence de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 et à index thérapeutique étroit (p. ex., warfarine, phénytoïne) est interdite

    Expérience d'étude clinique antérieure/concurrente exclue

22. La participation à toute investigation clinique utilisant des dispositifs médicaux ou des traitements non biologiques dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le dosage initial (ou plus si requis par les réglementations locales) est interdite
23. La participation à toute investigation clinique utilisant un traitement biologique dans les 6 mois suivant le dépistage est interdite

24. La participation antérieure à une étude de thérapie génique pour l'AATD à tout moment est interdite

    Autres exclusions

25. Antécédents d'hypersensibilité à l'alvelestat (MPH966) ou à l'un de ses excipients ou à la classe des inhibiteurs de l'élastase des neutrophiles
26. Hypersensibilité connue aux médicaments utilisés dans les procédures d'étude (par ex. midazolam, fentanyl et lidocaïne pour la bronchoscopie)