Alvelestat (MPH966) för behandling av ALpha-1 ANTitrypsinbrist (ATALANTa)

Inklusionskriterier:

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om ALLA av följande kriterier gäller:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga 3, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke och i detta protokoll
2. Ålder ≥18 och ≤80 år
3. Patienter med en bekräftad diagnos av AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null eller annan sällsynt fenotyp/genotyp som är känd för att vara associerad med antingen låg (serum AAT-nivå)
4. FEV1 ≥25 % förutspått
5. Patienter kommer att vara berättigade om de antingen a) inte för närvarande får förstärkningsbehandling och inte har fått förstärkning under de 12 veckorna före screening eller b) har fått veckoinfusioner av augmentation med 60 mg/kg i minst 12 veckor före screening och har för avsikt att fortsätta förstärkningen genom studieperioden.
6. Manligt eller kvinnligt kön a. Manliga deltagare måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel som beskrivs i bilaga 5 under behandlingsperioden och i minst 4 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period. Kvinnliga deltagare är berättigade att delta om de inte är gravida; inte ammar; och minst ett av följande villkor är uppfyllt: i. Inte en kvinna i fertil ålder enligt definitionen i bilaga 5 ELLER ii. En fertil kvinna som går med på att följa preventivmedelsanvisningarna i bilaga 5. Under behandlingsfasen och i minst 4 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om NÅGOT av följande kriterier gäller:

Undantagna medicinska tillstånd

1. Försökspersoner med Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS eller andra AATD-fenotyper/genotyper som inte är kända för att vara oberoende associerade med emfysem.
2. Alla andra kliniskt diagnostiserade lungsjukdomar än KOL, såsom diffusa interstitiell lungsjukdom, cystisk fibros eller kliniskt signifikant bronkiektasi, som fastställts av utredaren
3. Akut exacerbation av underliggande lungsjukdom som kräver orala steroider och/eller antibiotika inom 4 veckor efter baslinjen
4. Akut eller kronisk hepatit, inklusive hepatit B, hepatit C (positiva serologier, inklusive hepatit B och C antikroppar)
5. HIV-infektion eller annan immunbrist eller med ett absolut antal neutrofiler ≤1,0 × 109/L
6. Onormal leverbiokemi (alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, gamma-glutamyltransferas) >1,5 × övre gräns för normal eller total bilirubin > övre normalgräns (om inte Gilberts sjukdom med normalt konjugerat bilirubin)

7. Någon av följande laboratorieavvikelser finns vid baslinjen:

   1. Antal blodplättar
   2. Serumalbumin ≤ 3,5 g/dL
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. Historik eller aktuella tecken på cirros (vid biopsi eller bildbehandling), esofagusvaricer, ascites eller leverencefalopati.
9. Bevis på andra former av kronisk leversjukdom baserat på diagnostiska tester enligt riktlinjerna (dvs. autoimmun leversjukdom, primär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, Wilsons sjukdom, hemokromatos eller järnöverskott).
10. Patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) som diagnostiserats med någon bildbehandlingsmetod (eller användning av läkemedel associerade med NAFLD i mer än 2 veckor under året före screening).
11. Försökspersoner med en historia av betydande alkoholkonsumtion under en period av mer än 3 månader i följd inom 1 år före screening, definierat som i genomsnitt >20g/dag hos kvinnliga försökspersoner och >30g/dag hos manliga försökspersoner.
12. Fibros-4 (FIB-4) poäng >3,25

13. Något av följande kardiovaskulära tillstånd inom 6 månader före screeningbesöket:

    1. Hjärtinfarkt eller instabil angina
    2. Kranskärlsbypassoperation, ballongangioplastik, perkutan kranskärlsintervention eller revaskulariseringsprocedur för halspulsåder
    3. Okontrollerad hypertoni
    4. Stroke eller övergående ischemisk attack
14. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association III/IV) med vänsterkammars ejektionsfraktion < 40 %
15. Alla kliniskt signifikanta 12-avledningar elektrokardiogramavvikelser vid screening eller baslinje, inklusive korrigerat QT-intervall med Fridericias korrigeringsmetod >450 ms eller historia av signifikant hjärtrytmrubbning, inklusive långt QT-syndrom
16. Historik av cancer under de senaste 5 åren, förutom välbehandlat basalcellscancer och skivepitelcancer i huden

17. Andra dokumenterade komorbiditeter eller laboratorieavvikelser som enligt utredaren kan påverka resultatet av studiebedömningarna, deltagarsäkerheten eller deltagarens förmåga att följa protokollets krav

    Utesluten tidigare/samtidig behandling

18. Daglig användning av prednison (>10 mg dagligen), eller andra systemiska glukokortikoider i jämförbar eller högre ekvivalent dos, eller användning av andra immunsuppressiva terapier är förbjuden
19. Immunmodulerande monoklonala antikroppar inom 6 månader före screening är förbjudna
20. Daglig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är förbjuden. Daglig användning av paracetamol upp till 2 g per dag och aspirin upp till 325 mg per dag är tillåten.

21. Initiering av läkemedel som är kända för hepatotoxisk potential inom 28 dagar före screening inklusive men inte begränsat till: statiner, NSAID, amoxicillin/klavulanat, PDE-hämmare (teofyllin, roflumilast) och antiepileptika. Patienter på etablerad behandling i mer än 28 dagar före screening kommer inte att uteslutas. Krav på läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2C9 och med smalt terapeutiskt index (t.ex. warfarin, fenytoin) är förbjudet

    Exkluderad tidigare/samtidig klinisk studieerfarenhet

22. Deltagande i någon klinisk undersökning med hjälp av medicintekniska produkter eller icke-biologiska behandlingar inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den initiala doseringen (eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser) är förbjudet.
23. Deltagande i någon klinisk undersökning med biologisk behandling inom 6 månader efter screening är förbjudet

24. Tidigare deltagande i en genterapistudie för AATD är när som helst förbjudet

    Andra undantag

25. Tidigare överkänslighet mot alvelestat (MPH966) eller något av dess hjälpämnen eller klassen neutrofila elastashämmare
26. Känd överkänslighet mot mediciner som används i studieprocedurerna (t.ex. midazolam, fentanyl och lidokain för bronkoskopi)