Alvelestat (MPH966) pro léčbu nedostatku ALpha-1 antitrypsinu (ATALANTa)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud platí VŠECHNA z následujících kritérií:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v příloze 3, což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu a v tomto protokolu
2. Věk ≥18 a ≤80 let
3. Pacienti s potvrzenou diagnózou AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null nebo jiným vzácným fenotypem/genotypem, o kterém je známo, že je spojen buď s nízkou (sérová hladina AAT
4. FEV1 ≥25 % předpovězeno
5. Pacienti budou způsobilí, pokud buď a) v současné době nedostávají augmentační léčbu a nedostali augmentaci během 12 týdnů před screeningem, nebo b) dostávali týdenní infuze augmentace v dávce 60 mg/kg po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem a mají v úmyslu pokračovat v rozšiřování během studijního období.
6. Mužské nebo ženské pohlaví a. Účastníci mužského pohlaví musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 5, během období léčby a alespoň 4 dny po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu. b. Účastnice se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné; nekojit; a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: i. Nejedná se o ženu ve fertilním věku, jak je definováno v Dodatku 5 NEBO ii. Žena ve fertilním věku, která souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 5. Během léčebné fáze a alespoň 4 dny po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí NĚKTERÉ z následujících kritérií:

Vyloučené zdravotní stavy

1. Subjekty s Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS nebo jinými fenotypy/genotypy AATD, o kterých není známo, že by byly nezávisle spojeny s emfyzémem.
2. Jakékoli klinicky diagnostikované plicní onemocnění jiné než CHOPN, jako jsou difuzní intersticiální plicní onemocnění, cystická fibróza nebo klinicky významná bronchiektázie, jak určí zkoušející
3. Akutní exacerbace základního onemocnění plic vyžadující perorální steroidy a/nebo antibiotika během 4 týdnů od výchozího stavu
4. Akutní nebo chronická hepatitida, včetně hepatitidy B, hepatitidy C (pozitivní sérologie, včetně protilátek proti hepatitidě B a C)
5. HIV infekce nebo jiná imunodeficience nebo s absolutním počtem neutrofilů ≤ 1,0 × 109/l
6. Abnormální biochemie jater (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, gama-glutamyltransferáza) >1,5 × horní hranice normy nebo celkový bilirubin > horní hranice normy (pokud Gilbertova choroba s normálním konjugovaným bilirubinem)

7. Na začátku jsou přítomny některé z následujících laboratorních abnormalit:

   1. Počet krevních destiček
   2. Sérový albumin ≤ 3,5 g/dl
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. Anamnéza nebo současný důkaz cirhózy (na biopsii nebo zobrazení), jícnových varixů, ascitu nebo jaterní encefalopatie.
9. Důkazy o jiných formách chronického onemocnění jater na základě diagnostických testů podle pokynů (tj. autoimunitní onemocnění jater, primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, Wilsonova choroba, hemochromatóza nebo přetížení železem).
10. Pacienti s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) diagnostikovaným jakoukoli zobrazovací modalitou (nebo užíváním léků spojených s NAFLD po dobu delší než 2 týdny v roce před screeningem).
11. Subjekty s anamnézou významné konzumace alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce během 1 roku před screeningem, definované jako průměr >20 g/den u žen a >30 g/den u mužů.
12. Fibróza-4 (FIB-4) skóre >3,25

13. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních stavů během 6 měsíců před screeningovou návštěvou:

    1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris
    2. Chirurgie bypassu koronární tepny, balónková angioplastika, perkutánní koronární intervence nebo revaskularizace karotid
    3. Nekontrolovaná hypertenze
    4. Mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat
14. Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association III/IV) s ejekční frakcí levé komory < 40 %
15. Jakékoli klinicky významné abnormality 12svodového elektrokardiogramu při screeningu nebo na začátku, včetně korigovaného QT intervalu Fridericiovou korekční metodou > 450 ms nebo anamnéza významné srdeční dysrytmie, včetně syndromu dlouhého QT
16. Rakovina v anamnéze za posledních 5 let, s výjimkou dobře léčeného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže

17. Jiné zdokumentované komorbidity nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit výsledek hodnocení studie, bezpečnost účastníka nebo schopnost účastníka splnit požadavky protokolu

    Vyloučená předchozí/souběžná terapie

18. Denní užívání prednisonu (>10 mg denně) nebo jiných systémových glukokortikoidů ve srovnatelné nebo vyšší ekvivalentní dávce nebo použití jiných imunosupresivních terapií je zakázáno
19. Imunomodulační monoklonální protilátky během 6 měsíců před screeningem jsou zakázány
20. Denní užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) je zakázáno. Je povoleno denní užívání acetaminofenu až do 2 g denně a aspirinu až 325 mg denně.

21. Zahájení podávání léků, o nichž je známo, že mají hepatotoxický potenciál během 28 dnů před screeningem, včetně, ale bez omezení na: statiny, NSAID, amoxicilin/klavulanát, inhibitory PDE (teofylin, roflumilast) a antiepileptika. Subjekty se zavedenou léčbou déle než 28 dní před screeningem nebudou vyloučeny. Požadavek na léky metabolizované převážně CYP2C9 a s úzkým terapeutickým indexem (např. warfarin, fenytoin) je zakázán

    Vyloučená předchozí/souběžná klinická studie

22. Účast na jakékoli klinické zkoušce s použitím zdravotnických prostředků nebo nebiologické léčby během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před počáteční dávkou (nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy), je zakázána
23. Účast na jakékoli klinické zkoušce využívající biologickou léčbu do 6 měsíců od screeningu je zakázána

24. Předchozí účast ve studii genové terapie pro AATD je kdykoli zakázána

    Další výluky

25. Anamnéza přecitlivělosti na alvelestat (MPH966) nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek nebo na skupinu inhibitorů neutrofilní elastázy
26. Známá přecitlivělost na léky používané ve studijních postupech (např. midazolam, fentanyl a lidokain pro bronchoskopii)