Alvelestat (MPH966) az ALpha-1 ANTitripszin-hiány kezelésére (ATALANTa)

Bevételi kritériumok:

A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok ÖSSZES teljesül:

1. Képes aláírt, a 3. függelékben leírt tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadására, amely magában foglalja a beleegyező nyilatkozatban és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
2. Életkor ≥18 és ≤80 év
3. Megerősített AATD diagnózisú betegek: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null vagy más ritka fenotípus/genotípus, amelyről ismert, hogy alacsony (szérum AAT szint) társul
4. FEV1 ≥25% előre jelzett
5. A betegek akkor jogosultak arra, hogy a) jelenleg nem részesülnek augmentációs kezelésben, és a szűrést megelőző 12 hétben nem részesültek augmentációs kezelésben, vagy b) heti 60 mg/kg-os augmentációs infúzióban részesültek legalább 12 héten keresztül a szűrést megelőzően. és folytatni kívánják a bővítést a tanulmányi időszakban.
6. Férfi vagy női nem a. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy az 5. függelékben részletezett, rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelési időszak alatt és legalább 4 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodniuk kell a sperma adományozásától ezen időszak alatt. b. Női résztvevők jogosultak a részvételre, ha nem terhesek; nem szoptat; és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül: i. Nem az 5. függelékben meghatározott fogamzóképes nő VAGY ii. Fogamzóképes korú nő, aki vállalja, hogy betartja az 5. függelékben található fogamzásgátló útmutatást. A kezelési szakaszban és legalább 4 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.

Kizárási kritériumok:

A résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok BÁRMELYIK érvényesül:

Kizárt egészségügyi állapotok

1. Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS vagy más AATD fenotípusú/genotípusú alanyok, akikről nem ismert, hogy függetlenek az emfizémához.
2. Bármely klinikailag diagnosztizált tüdőbetegség, a COPD-n kívül, mint például a diffúz intersticiális tüdőbetegségek, cisztás fibrózis vagy klinikailag jelentős bronchiectasis a vizsgáló által meghatározottak szerint
3. Orális szteroidokat és/vagy antibiotikumokat igénylő tüdőbetegség akut exacerbációja a kiindulási állapottól számított 4 héten belül
4. Akut vagy krónikus hepatitis, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t (pozitív szerológiák, beleértve a hepatitis B és C antitesteket)
5. HIV-fertőzés vagy más immunhiány, vagy abszolút neutrofilszám ≤1,0 × 109/l
6. Rendellenes májbiokémia (alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil-transzferáz) >1,5-szerese a normálérték felső határának vagy az összbilirubin > a normálérték felső határának (kivéve, ha Gilbert-kór normális konjugált bilirubinnal)

7. A következő laboratóriumi eltérések bármelyike ​​jelen van a kiinduláskor:

   1. Vérlemezke-szám
   2. Szérum albumin ≤ 3,5 g/dl
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. A cirrhosis anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai (biopszia vagy képalkotás), nyelőcső visszér, ascites vagy hepatikus encephalopathia.
9. A krónikus májbetegség egyéb formáinak bizonyítéka az irányelvek szerinti diagnosztikai vizsgálatok alapján (pl. autoimmun májbetegség, primer biliaris cirrhosis, primer szklerotizáló cholangitis, Wilson-kór, hemochromatosis vagy vastúlterhelés).
10. Nem alkoholos zsírmájbetegségben (NAFLD) szenvedő betegek, akiket bármilyen képalkotó módszerrel diagnosztizáltak (vagy NAFLD-vel kapcsolatos gyógyszereket több mint 2 hétig a szűrést megelőző évben).
11. Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében több mint 3 egymást követő hónapig jelentős alkoholfogyasztás szerepel a szűrést megelőző 1 éven belül, átlagosan >20g/nap női alanyoknál és >30g/nap férfi alanyoknál.
12. Fibrosis-4 (FIB-4) pontszám >3,25

13. A következő szív- és érrendszeri állapotok bármelyike ​​a szűrővizsgálatot megelőző 6 hónapon belül:

    1. Szívinfarktus vagy instabil angina
    2. Koszorúér bypass műtét, ballon angioplasztika, perkután koszorúér beavatkozás vagy carotis revaszkularizációs eljárás
    3. Nem kontrollált magas vérnyomás
    4. Stroke vagy átmeneti ischaemiás roham
14. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III/IV), a bal kamrai ejekciós frakció < 40%
15. Bármilyen klinikailag jelentős 12 elvezetéses elektrokardiogram eltérés a szűréskor vagy a kiinduláskor, beleértve a Fridericia-féle korrekciós módszerrel korrigált QT-intervallumot >450 ms, vagy a kórtörténetben szereplő jelentős szívritmuszavar, beleértve a hosszú QT-szindrómát
16. Rák előfordulása az elmúlt 5 évben, kivéve a jól kezelt bazálissejtes karcinómát és a bőr laphámsejtes karcinómáját

17. Egyéb dokumentált társbetegségek vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgálati értékelések kimenetelét, a résztvevők biztonságát vagy a résztvevő azon képességét, hogy megfeleljen a protokoll követelményeinek.

    Kizárt Előzetes/egyidejű terápia

18. Tilos a prednizon (napi 10 mg feletti) vagy más szisztémás glükokortikoidok, hasonló vagy magasabb ekvivalens dózisú napi alkalmazása, illetve egyéb immunszuppresszáns terápia alkalmazása.
19. A szűrést megelőző 6 hónapon belül tilos immunmoduláló monoklonális antitesteket adni
20. A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) napi használata tilos. Az acetaminofen napi 2 g-ig, az aszpirin pedig napi 325 mg-ig megengedett.

21. Hepatotoxikus potenciállal rendelkező gyógyszerek alkalmazásának megkezdése a szűrést megelőző 28 napon belül, beleértve, de nem kizárólagosan: sztatinok, NSAID-ok, amoxicillin/klavulanát, PDE-gátlók (teofillin, roflumilaszt) és epilepszia elleni szerek. Nem zárják ki azokat az alanyokat, akik a szűrést megelőzően több mint 28 nappal már megállapított kezelésben részesültek. Tilos a főként CYP2C9 által metabolizált és szűk terápiás indexű gyógyszerek (pl. warfarin, fenitoin) iránti igény.

    Kizárt korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat

22. Tilos bármilyen klinikai vizsgálatban részt venni orvosi eszközökkel vagy nem biológiai kezelésekkel az első adagolást megelőző 4 héten vagy a gyógyszer 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) (vagy hosszabb ideig, ha a helyi szabályozás előírja).
23. Tilos bármilyen biológiai kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatban részt venni a szűrést követő 6 hónapon belül

24. Az AATD génterápiás vizsgálatában való korábbi részvétel bármikor tilos

    Egyéb kizárások

25. Az alvelesztáttal (MPH966) vagy bármely segédanyagával vagy a neutrofil elasztáz gátlók osztályával szembeni túlérzékenység anamnézisében
26. A vizsgálati eljárások során alkalmazott gyógyszerekkel szembeni ismert túlérzékenység (pl. midazolam, fentanil és lidokain bronchoszkópiához)