Алвелестат (MPH966) для лечения дефицита антитрипсина ALpha-1 (ATALANTa)

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если применяются ВСЕ следующие критерии:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении 3, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия и в этом протоколе.
2. Возраст ≥18 и ≤80 лет
3. Пациенты с подтвержденным диагнозом AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null или другой редкий фенотип/генотип, о котором известно, что он связан либо с низким (уровень ААТ в сыворотке
4. ОФВ1 ≥25% от должного
5. Пациенты будут иметь право на участие, если они либо а) в настоящее время не получают аугментационную терапию и не получали аугментацию в течение 12 недель до скрининга, либо б) получали еженедельные инфузии аугментации в дозе 60 мг/кг в течение как минимум 12 недель до скрининга. и намерены продолжать увеличение в течение периода обучения.
6. Мужской или женский пол А. Участники мужского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции, как указано в Приложении 5, в течение периода лечения и в течение не менее 4 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода b. Женщины-участницы имеют право участвовать, если они не беременны; не кормление грудью; и выполняется хотя бы одно из следующих условий: i. Не женщина детородного возраста, как определено в Приложении 5 ИЛИ ii. Женщина детородного возраста, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 5. Во время фазы лечения и в течение как минимум 4 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется ЛЮБОЙ из следующих критериев:

Исключенные медицинские условия

1. Субъекты с Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS или другими фенотипами/генотипами AATD, о которых не известно, что они независимо связаны с эмфиземой.
2. Любое клинически диагностированное заболевание легких, кроме ХОБЛ, такое как диффузные интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз или клинически значимые бронхоэктазы по определению исследователя.
3. Острое обострение основного заболевания легких, требующее приема пероральных стероидов и/или антибиотиков в течение 4 недель после исходного уровня
4. Острый или хронический гепатит, включая гепатит В, гепатит С (положительные серологические реакции, включая антитела к гепатитам В и С)
5. ВИЧ-инфекция или другой иммунодефицит или абсолютное число нейтрофилов ≤1,0 × 109/л
6. Аномальные биохимические показатели печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза) > 1,5 × верхний предел нормы или общий билирубин > верхний предел нормы (за исключением болезни Жильбера с нормальным конъюгированным билирубином)

7. Любая из следующих лабораторных аномалий присутствует на исходном уровне:

   1. Количество тромбоцитов
   2. Сывороточный альбумин ≤ 3,5 г/дл
   3. МНО ≥1,2
   4. КФК ≥ ВГН.
8. История или текущие данные о циррозе печени (при биопсии или визуализации), варикозном расширении вен пищевода, асците или печеночной энцефалопатии.
9. Доказательства других форм хронического заболевания печени, основанные на диагностическом тестировании в соответствии с рекомендациями (т.е. аутоиммунное заболевание печени, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона, гемохроматоз или перегрузка железом).
10. Пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), диагностированной с помощью любого метода визуализации (или с использованием лекарств, связанных с НАЖБП, в течение более 2 недель в течение года до скрининга).
11. Субъекты со значительным потреблением алкоголя в анамнезе в течение более 3 месяцев подряд в течение 1 года до скрининга, определяемого как среднее > 20 г / день у женщин и > 30 г / день у мужчин.
12. Фиброз-4 (FIB-4) оценка> 3,25

13. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до визита для скрининга:

    1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия
    2. Аортокоронарное шунтирование, баллонная ангиопластика, чрескожное коронарное вмешательство или процедура реваскуляризации сонных артерий
    3. Неконтролируемая гипертензия
    4. Инсульт или транзиторная ишемическая атака
14. Застойная сердечная недостаточность (III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) с фракцией выброса левого желудочка <40%
15. Любые клинически значимые отклонения электрокардиограммы в 12 отведениях при скрининге или на исходном уровне, включая скорректированный интервал QT по методу коррекции Фридериции > 450 мс или наличие в анамнезе значительной сердечной аритмии, включая синдром удлиненного интервала QT
16. Рак в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением хорошо пролеченной базально-клеточной карциномы и плоскоклеточного рака кожи.

17. Другие задокументированные сопутствующие заболевания или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты оценок исследования, безопасность участников или способность участника соблюдать требования протокола.

    Исключенная предшествующая/сопутствующая терапия

18. Ежедневное использование преднизона (> 10 мг в день) или других системных глюкокортикоидов в сравнимых или более высоких эквивалентных дозах или использование других иммунодепрессантов запрещено.
19. Иммуномодулирующие моноклональные антитела в течение 6 месяцев до скрининга запрещены.
20. Ежедневное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) запрещено. Допускается ежедневное употребление ацетаминофена до 2 г в сутки и аспирина до 325 мг в сутки.

21. Начало приема препаратов с известным гепатотоксическим потенциалом в течение 28 дней до скрининга, включая, помимо прочего: статины, НПВП, амоксициллин/клавуланат, ингибиторы ФДЭ (теофиллин, рофлумиласт) и противоэпилептические препараты. Субъекты, получающие установленное лечение более 28 дней до скрининга, не будут исключены. Требование к лекарствам, в основном метаболизирующимся CYP2C9, и с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, фенитоин) запрещено.

    Исключенный предшествующий/параллельный опыт клинических исследований

22. Участие в любых клинических исследованиях с использованием медицинских устройств или небиологических методов лечения в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до первоначального приема (или дольше, если этого требуют местные правила) запрещено.
23. Участие в любом клиническом исследовании с использованием биологического лечения в течение 6 месяцев после скрининга запрещено.

24. Предыдущее участие в исследовании генной терапии AATD в любое время запрещено.

    Другие исключения

25. Гиперчувствительность к альвелестату (MPH966) или любому из его вспомогательных веществ или классу ингибиторов нейтрофильной эластазы в анамнезе.
26. Известная гиперчувствительность к лекарствам, используемым в процедурах исследования (например, мидазолам, фентанил и лидокаин для бронхоскопии)