Alvelestaatti (MPH966) ALpha-1-antitrypsiinipuutoksen hoitoon (ATALANTa)

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos KAIKKI seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen liitteen 3 mukaisesti, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen
2. Ikä ≥18 ja ≤80 vuotta
3. Potilaat, joilla on vahvistettu AATD-diagnoosi: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null tai muu harvinainen fenotyyppi/genotyyppi, jonka tiedetään liittyvän joko alhaiseen (seerumin AAT-tasoon)
4. FEV1 ≥ 25 % ennustettu
5. Potilaat ovat kelvollisia, jos he joko a) eivät saa tällä hetkellä augmentaatiohoitoa eivätkä ole saaneet augmentaatiota 12 viikon aikana ennen seulontaa tai b) ovat saaneet viikoittain augmentaatioinfuusioita annoksella 60 mg/kg vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa ja aikovat jatkaa lisäystä koko opintojakson ajan.
6. Mies tai nainen sukupuoli a. Miesosallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, joka on kuvattu liitteessä 5 hoitojakson aikana ja vähintään 4 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana b. Naispuoliset osallistujat voivat osallistua, jos he eivät ole raskaana; ei imetä; ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy: i. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen, kuten liitteessä 5 on määritelty TAI ii. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka suostuu noudattamaan liitteen 5 ehkäisyohjeita. Hoitovaiheen aikana ja vähintään 4 päivää viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

Poissuljetut sairaudet

1. Potilaat, joilla on Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS tai muita AATD-fenotyyppejä/genotyyppejä, joiden ei tiedetä liittyvän itsenäisesti emfyseemaan.
2. Mikä tahansa kliinisesti diagnosoitu keuhkosairaus, joka ei ole keuhkoahtaumatauti, kuten diffuusi interstitiaalinen keuhkosairaus, kystinen fibroosi tai tutkijan määrittämä kliinisesti merkittävä keuhkoputkentulehdus
3. Taustalla olevan keuhkosairauden akuutti paheneminen, joka vaatii suun kautta otettavia steroideja ja/tai antibiootteja 4 viikon sisällä lähtötasosta
4. Akuutti tai krooninen hepatiitti, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C (positiiviset serologiat, mukaan lukien hepatiitti B ja C vasta-aineet)
5. HIV-infektio tai muu immuunipuutos tai absoluuttinen neutrofiilien määrä ≤1,0 × 109/l
6. Epänormaali maksan biokemia (alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, gammaglutamyylitransferaasi) > 1,5 × normaalin yläraja tai kokonaisbilirubiini > normaalin yläraja (ellei Gilbertin tauti ja normaali konjugoitu bilirubiini)

7. Mikä tahansa seuraavista laboratoriopoikkeavuuksista on läsnä lähtötilanteessa:

   1. Verihiutaleiden määrä
   2. Seerumin albumiini ≤ 3,5 g/dl
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. Aiemmat tai nykyiset todisteet kirroosista (biopsialla tai kuvantamisella), ruokatorven suonikohjut, askites tai hepaattinen enkefalopatia.
9. Todisteet muista kroonisen maksasairauden muodoista, jotka perustuvat ohjeiden mukaisiin diagnostisiin testeihin (esim. autoimmuunisairaus, primaarinen sappikirroosi, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, Wilsonin tauti, hemokromatoosi tai raudan liikakuormitus).
10. Potilaat, joilla on alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD), joka on diagnosoitu millä tahansa kuvantamismenetelmällä (tai NAFLD:hen liittyvien lääkkeiden käyttö yli 2 viikkoa seulontaa edeltävän vuoden aikana).
11. Koehenkilöt, joilla on ollut merkittävää alkoholinkäyttöä yli 3 peräkkäisen kuukauden ajan yhden vuoden aikana ennen seulontaa, määritetty keskiarvoksi >20g/vrk naishenkilöillä ja >30g/vrk miehillä.
12. Fibroosi-4 (FIB-4) pistemäärä >3,25

13. Mikä tahansa seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä:

    1. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris
    2. Sepelvaltimon ohitusleikkaus, palloangioplastia, perkutaaninen sepelvaltimointerventio tai kaulavaltimon revaskularisaatio
    3. Hallitsematon verenpainetauti
    4. Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
14. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association III/IV), jossa vasemman kammion ejektiofraktio < 40 %
15. Kliinisesti merkittävät 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuudet seulonnassa tai lähtötilanteessa, mukaan lukien Friderician korjausmenetelmällä korjattu QT-aika > 450 ms tai historiallinen merkittävä sydämen rytmihäiriö, mukaan lukien pitkän QT-oireyhtymä
16. Syöpä viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta hyvin hoidettua tyvisolusyöpää ja ihon okasolusyöpää

17. Muut dokumentoidut liitännäissairaudet tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat vaikuttaa tutkimusarvioiden lopputulokseen, osallistujan turvallisuuteen tai osallistujan kykyyn noudattaa protokollan vaatimuksia

    Poissuljettu aiempi/samaaikainen hoito

18. Prednisonin (> 10 mg vuorokaudessa) tai muiden systeemisten glukokortikoidien päivittäinen käyttö vastaavalla tai suuremmalla ekvivalenttiannoksella tai muiden immunosuppressiivisten hoitojen käyttö on kielletty.
19. Immunomoduloivien monoklonaalisten vasta-aineiden käyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontaa on kielletty
20. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) päivittäinen käyttö on kielletty. Parasetaminofeenin päivittäinen käyttö enintään 2 g päivässä ja aspiriinin käyttö 325 mg:aan asti päivässä on sallittu.

21. Lääkkeiden, joiden tiedetään aiheuttavan maksatoksisuutta, aloitus 28 päivän aikana ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: statiinit, tulehduskipulääkkeet, amoksisilliini/klavulanaatti, PDE-estäjät (teofylliini, roflumilast) ja epilepsialääkkeet. Koehenkilöitä, jotka ovat saaneet vakiintunutta hoitoa yli 28 päivää ennen seulontaa, ei suljeta pois. Pääasiassa CYP2C9:n kautta metaboloituvien lääkkeiden, joiden terapeuttinen indeksi on kapea (esim. varfariini, fenytoiini) käyttö on kielletty.

    Poissuljettu aiempi/samanaikainen kliininen tutkimuskokemus

22. Osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin, joissa käytetään lääkinnällisiä laitteita tai ei-biologisia hoitoja 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä annostusta (tai pidempään, jos paikalliset määräykset sitä edellyttävät), on kielletty.
23. Osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin, joissa käytetään biologista hoitoa 6 kuukauden sisällä seulonnasta, on kielletty

24. Aiempi osallistuminen AATD:n geeniterapiatutkimukseen milloin tahansa on kielletty

    Muut poikkeukset

25. Aiempi yliherkkyys alvelestaatille (MPH966) tai jollekin sen apuaineelle tai neutrofiilielastaasin estäjille
26. Tunnettu yliherkkyys tutkimusmenetelmissä käytetyille lääkkeille (esim. midatsolaami, fentanyyli ja lidokaiini bronkoskopiaan)