Alvelestat (MPH966) for behandling av ALpha-1 ANTitrypsin-mangel (ATALANTa)

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis ALLE følgende kriterier gjelder:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg 3, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke og i denne protokollen
2. Alder ≥18 og ≤80 år
3. Pasienter med en bekreftet diagnose av AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null eller en annen sjelden fenotype/genotype kjent for å være assosiert med enten lavt (serum AAT-nivå)
4. FEV1 ≥25 % anslått
5. Pasienter vil være kvalifisert hvis de enten a) ikke mottar forsterkningsbehandling og ikke har mottatt forsterkning i løpet av de 12 ukene før screening eller b) har mottatt ukentlige infusjoner av forsterkning med 60 mg/kg i minst 12 uker før screening og har til hensikt å fortsette utvidelsen gjennom studieperioden.
6. Mannlig eller kvinnelig kjønn a. Mannlige deltakere må godta å bruke en svært effektiv prevensjon som beskrevet i vedlegg 5 under behandlingsperioden og i minst 4 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden. Kvinnelige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de ikke er gravide; ikke ammer; og minst ett av følgende vilkår er oppfylt: i. Ikke en kvinne i fertil alder som definert i vedlegg 5 ELLER ii. En kvinne i fertil alder som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 5. Under behandlingsfasen og i minst 4 dager etter siste dose med studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis NOEN av følgende kriterier gjelder:

Ekskluderte medisinske tilstander

1. Personer med Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS eller andre AATD-fenotyper/genotyper som ikke er kjent for å være uavhengig assosiert med emfysem.
2. Enhver annen klinisk diagnostisert lungesykdom enn KOLS som diffuse interstitielle lungesykdommer, cystisk fibrose eller klinisk signifikant bronkiektasi som bestemt av etterforskeren
3. Akutt forverring av underliggende lungesykdom som krever orale steroider og/eller antibiotika innen 4 uker etter baseline
4. Akutt eller kronisk hepatitt, inkludert hepatitt B, hepatitt C (positive serologier, inkludert hepatitt B og C antistoff)
5. HIV-infeksjon eller annen immunsvikt eller med et absolutt nøytrofiltall ≤1,0 × 109/L
6. Unormal leverbiokjemi (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, gamma-glutamyltransferase) >1,5 × øvre grense for normal eller total bilirubin > øvre normalgrense (med mindre Gilberts sykdom med normalt konjugert bilirubin)

7. Enhver av følgende laboratorieavvik er tilstede ved baseline:

   1. Antall blodplater
   2. Serumalbumin ≤ 3,5 g/dL
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. Anamnese eller nåværende bevis på skrumplever (på biopsi eller bildediagnostikk), esophageal varices, ascites eller hepatisk encefalopati.
9. Bevis på andre former for kronisk leversykdom basert på diagnostisk testing i henhold til retningslinjene (dvs. autoimmun leversykdom, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitt, Wilsons sykdom, hemokromatose eller jernoverskudd).
10. Pasienter med ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) som diagnostisert ved en hvilken som helst bildebehandlingsmetode (eller bruk av legemidler assosiert med NAFLD i mer enn 2 uker i året før screening).
11. Personer med en historie med betydelig alkoholforbruk i en periode på mer enn 3 måneder på rad innen 1 år før screening, definert som gjennomsnitt på >20g/dag hos kvinnelige forsøkspersoner og >30g/dag hos mannlige forsøkspersoner.
12. Fibrose-4 (FIB-4) score >3,25

13. Enhver av følgende kardiovaskulære tilstander innen 6 måneder før screeningbesøket:

    1. Hjerteinfarkt eller ustabil angina
    2. Koronar bypass-operasjon, ballongangioplastikk, perkutan koronar intervensjon eller revaskulariseringsprosedyre for halspulsårer
    3. Ukontrollert hypertensjon
    4. Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep
14. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association III/IV) med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %
15. Eventuelle klinisk signifikante 12-avlednings elektrokardiogramavvik ved screening eller baseline, inkludert korrigert QT-intervall med Fridericias korreksjonsmetode >450 ms eller historie med signifikant hjerterytmeforstyrrelse, inkludert langt QT-syndrom
16. Anamnese med kreft de siste 5 årene, bortsett fra godt behandlet basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom i huden

17. Andre dokumenterte komorbiditeter eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan påvirke resultatet av studievurderingene, deltakersikkerheten eller deltakerens evne til å overholde kravene i protokollen

    Ekskludert tidligere/samtidig terapi

18. Daglig bruk av prednison (>10 mg daglig), eller andre systemiske glukokortikoider i sammenlignbar eller høyere ekvivalent dose, eller bruk av andre immunsuppressive terapier er forbudt
19. Immunmodulerende monoklonale antistoffer innen 6 måneder før screening er forbudt
20. Daglig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er forbudt. Daglig bruk av paracetamol inntil 2 g per dag og aspirin opptil 325 mg per dag er tillatt.

21. Initiering av legemidler kjent for hepatotoksisk potensial innen 28 dager før screening inkludert, men ikke begrenset til: statiner, NSAIDS, amoksicillin/klavulanat, PDE-hemmere (teofyllin, roflumilast) og antiepileptika. Personer på etablert behandling i mer enn 28 dager før screening vil ikke bli ekskludert. Krav til medisiner som hovedsakelig metaboliseres av CYP2C9 og med smal terapeutisk indeks (f.eks. warfarin, fenytoin) er forbudt

    Ekskludert erfaring fra tidligere/samtidig klinisk studie

22. Deltakelse i enhver klinisk undersøkelse med medisinsk utstyr eller ikke-biologiske behandlinger innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før den første doseringen (eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter) er forbudt
23. Deltakelse i enhver klinisk undersøkelse med biologisk behandling innen 6 måneder etter screening er forbudt

24. Tidligere deltakelse i en genterapistudie for AATD er til enhver tid forbudt

    Andre unntak

25. Anamnese med overfølsomhet overfor alvelestat (MPH966) eller noen av dets hjelpestoffer eller klassen av nøytrofile elastasehemmere
26. Kjent overfølsomhet overfor medisiner brukt i studieprosedyrene (f. midazolam, fentanyl og lidokain for bronkoskopi)