Alvelestat (MPH966) voor de behandeling van ALpha-1 ANTitrypsine-deficiëntie (ATALANTa)

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ALLE volgende criteria van toepassing zijn:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in bijlage 3, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming en in dit protocol
2. Leeftijd ≥18 en ≤80 jaar
3. Patiënten met een bevestigde diagnose van AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null, of een ander zeldzaam fenotype/genotype waarvan bekend is dat het verband houdt met ofwel een laag (serum AAT-niveau)
4. FEV1 ≥25% voorspeld
5. Patiënten komen in aanmerking als ze a) momenteel geen augmentatiebehandeling ondergaan en geen augmentatie hebben gekregen in de 12 weken voorafgaand aan de screening of b) wekelijkse augmentatie-infusies van 60 mg/kg hebben gekregen gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening en zijn van plan om augmentatie voort te zetten tijdens de studieperiode.
6. Mannelijk of vrouwelijk geslacht a. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling een zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals beschreven in bijlage 5, en gedurende deze periode geen sperma te doneren. b. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger zijn; geen borstvoeding; en aan ten minste één van de volgende voorwaarden is voldaan: i. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd zoals gedefinieerd in Bijlage 5 OF ii. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 5 te volgen. Tijdens de behandelingsfase en gedurende ten minste 4 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als EEN van de volgende criteria van toepassing is:

Uitgesloten medische aandoeningen

1. Proefpersonen met Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS of andere AATD fenotypes/genotypes waarvan niet bekend is dat ze onafhankelijk geassocieerd zijn met emfyseem.
2. Elke klinisch gediagnosticeerde longziekte anders dan COPD, zoals diffuse interstitiële longziekten, cystische fibrose of klinisch significante bronchiëctasie zoals bepaald door de onderzoeker
3. Acute exacerbatie van onderliggende longziekte waarvoor orale steroïden en/of antibiotica nodig zijn binnen 4 weken na baseline
4. Acute of chronische hepatitis, inclusief hepatitis B, hepatitis C (positieve serologieën, inclusief hepatitis B- en C-antilichaam)
5. HIV-infectie of andere immunodeficiëntie of met een absoluut aantal neutrofielen ≤1,0 × 109/L
6. Abnormale leverbiochemie (alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, gamma-glutamyltransferase) >1,5 × bovengrens van normaal of totaal bilirubine > bovengrens van normaal (tenzij de ziekte van Gilbert met normaal geconjugeerd bilirubine)

7. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen is aanwezig bij baseline:

   1. Aantal bloedplaatjes
   2. Serumalbumine ≤ 3,5 g/dl
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. Geschiedenis of actueel bewijs van cirrose (bij biopsie of beeldvorming), slokdarmvarices, ascites of hepatische encefalopathie.
9. Bewijs van andere vormen van chronische leverziekte op basis van diagnostisch onderzoek volgens de richtlijnen (d.w.z. auto-immuunleverziekte, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, de ziekte van Wilson, hemochromatose of ijzerstapeling).
10. Patiënten met niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) zoals gediagnosticeerd door een beeldvormende modaliteit (of gebruik van geneesmiddelen geassocieerd met NAFLD gedurende meer dan 2 weken in het jaar voorafgaand aan de screening).
11. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van significant alcoholgebruik gedurende een periode van meer dan 3 opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, gedefinieerd als gemiddeld >20g/dag bij vrouwelijke proefpersonen en >30g/dag bij mannelijke proefpersonen.
12. Fibrose-4 (FIB-4) score >3,25

13. Een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek:

    1. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris
    2. Bypassoperatie van de kransslagader, ballonangioplastiek, percutane coronaire interventie of revascularisatieprocedure van de halsslagader
    3. Ongecontroleerde hypertensie
    4. Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval
14. Congestief hartfalen (New York Heart Association III/IV) met linkerventrikelejectiefractie < 40%
15. Elke klinisch significante 12-afleidingen elektrocardiogramafwijking bij screening of baseline, inclusief gecorrigeerd QT-interval door Fridericia's correctiemethode >450 ms of voorgeschiedenis van significante hartritmestoornissen, waaronder lang QT-syndroom
16. Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar, behalve goed behandeld basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid

17. Andere gedocumenteerde comorbiditeiten of laboratoriumafwijkingen die naar de mening van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op de uitkomst van de onderzoeksbeoordelingen, de veiligheid van de deelnemer of het vermogen van de deelnemer om te voldoen aan de vereisten van het protocol

    Uitgesloten eerdere/concomitante therapie

18. Dagelijks gebruik van prednison (> 10 mg per dag), of andere systemische glucocorticoïden in een vergelijkbare of hogere equivalente dosis, of het gebruik van andere immunosuppressieve therapieën zijn verboden
19. Immunomodulerende monoklonale antilichamen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening zijn verboden
20. Dagelijks gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) is verboden. Dagelijks gebruik van paracetamol tot 2 g per dag en aspirine tot 325 mg per dag is toegestaan.

21. Start van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatotoxisch kunnen zijn binnen de 28 dagen voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot: statines, NSAID's, amoxicilline/clavulanaat, PDE-remmers (theofylline, roflumilast) en anti-epileptica. Proefpersonen die langer dan 28 dagen voorafgaand aan de screening een gevestigde behandeling ondergaan, worden niet uitgesloten. Vereiste voor medicijnen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2C9 en met een smalle therapeutische index (bijv. Warfarine, fenytoïne) is verboden

    Uitgesloten eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

22. Deelname aan enig klinisch onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van medische hulpmiddelen of niet-biologische behandelingen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosering (of langer indien vereist door lokale regelgeving) is verboden
23. Deelname aan enig klinisch onderzoek met biologische behandeling binnen 6 maanden na screening is verboden

24. Eerdere deelname aan een gentherapieonderzoek voor AATD is op elk moment verboden

    Andere uitsluitingen

25. Geschiedenis van overgevoeligheid voor alvelestat (MPH966) of een van de hulpstoffen of de klasse van neutrofiele elastaseremmers
26. Bekende overgevoeligheid voor medicijnen die worden gebruikt in de studieprocedures (bijv. midazolam, fentanyl en lidocaïne voor bronchoscopie)