Alvelestat (MPH966) para el tratamiento de la deficiencia de antitripsina alfa-1 (ATALANTa)

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican TODOS los siguientes criterios:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 3, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y en este protocolo
2. Edad ≥18 y ≤80 años
3. Pacientes con un diagnóstico confirmado de AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null u otro fenotipo/genotipo raro que se sabe que está asociado con niveles bajos de AAT en suero
4. FEV1 ≥25% previsto
5. Los pacientes serán elegibles si a) no están recibiendo actualmente un tratamiento de aumento y no han recibido aumento en las 12 semanas anteriores a la selección o b) han recibido infusiones semanales de aumento de 60 mg/kg durante al menos 12 semanas antes de la selección y tienen la intención de continuar el aumento durante el período de estudio.
6. Sexo masculino o femenino a. Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se detalla en el Apéndice 5 durante el período de tratamiento y durante al menos 4 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. b. Las mujeres participantes son elegibles para participar si no están embarazadas; no amamantar; y se cumple al menos una de las siguientes condiciones: i. No es una mujer en edad fértil según se define en el Apéndice 5 O ii. Una mujer en edad fértil que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 5. Durante la fase de tratamiento y durante al menos 4 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica CUALQUIERA de los siguientes criterios:

Condiciones Médicas Excluidas

1. Sujetos con Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS u otros fenotipos/genotipos de AATD que no se sabe que estén asociados de forma independiente con el enfisema.
2. Cualquier enfermedad pulmonar diagnosticada clínicamente distinta de la EPOC, como enfermedades pulmonares intersticiales difusas, fibrosis quística o bronquiectasias clínicamente significativas según lo determine el investigador.
3. Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar subyacente que requiere esteroides orales y/o antibióticos dentro de las 4 semanas del inicio
4. Hepatitis aguda o crónica, incluyendo hepatitis B, hepatitis C (serologías positivas, incluyendo anticuerpos de hepatitis B y C)
5. Infección por VIH u otra inmunodeficiencia o con un recuento absoluto de neutrófilos ≤1,0 × 109/L
6. Bioquímica hepática anormal (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma-glutamil transferasa) >1.5 × límite superior de normalidad o bilirrubina total >límite superior de normalidad (a menos que la enfermedad de Gilbert con bilirrubina conjugada normal)

7. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio está presente al inicio del estudio:

   1. Recuento de plaquetas
   2. Albúmina sérica ≤ 3,5 g/dL
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ LSN.
8. Antecedentes o evidencia actual de cirrosis (en biopsia o imágenes), várices esofágicas, ascitis o encefalopatía hepática.
9. Evidencia de otras formas de enfermedad hepática crónica basada en pruebas de diagnóstico según las pautas (es decir, enfermedad hepática autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, hemocromatosis o sobrecarga de hierro).
10. Pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) diagnosticada por cualquier modalidad de imagen (o uso de medicamentos asociados con NAFLD durante más de 2 semanas en el año anterior a la selección).
11. Sujetos con antecedentes de consumo significativo de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos dentro del año anterior a la selección, definido como un promedio de >20 g/día en sujetos femeninos y >30 g/día en sujetos masculinos.
12. Puntuación de fibrosis-4 (FIB-4) >3,25

13. Cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección:

    1. Infarto de miocardio o angina inestable
    2. Cirugía de bypass de arteria coronaria, angioplastia con balón, intervención coronaria percutánea o procedimiento de revascularización carotídea
    3. Hipertensión no controlada
    4. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
14. Insuficiencia cardiaca congestiva (New York Heart Association III/IV) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%
15. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el electrocardiograma de 12 derivaciones en la selección o al inicio, incluido el intervalo QT corregido por el método de corrección de Fridericia >450 ms o antecedentes de arritmia cardíaca significativa, incluido el síndrome de QT largo
16. Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de piel bien tratados.

17. Otras comorbilidades documentadas o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, podrían afectar el resultado de las evaluaciones del estudio, la seguridad del participante o la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del protocolo.

    Terapia previa/concomitante excluida

18. Se prohíbe el uso diario de prednisona (>10 mg diarios) u otros glucocorticoides sistémicos en dosis comparables o equivalentes más altas, o el uso de otras terapias inmunosupresoras.
19. Los anticuerpos monoclonales inmunomoduladores dentro de los 6 meses anteriores a la selección están prohibidos
20. Está prohibido el uso diario de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se permite el uso diario de paracetamol hasta 2 g por día y aspirina hasta 325 mg por día.

21. Inicio de medicamentos conocidos por su potencial hepatotóxico dentro de los 28 días anteriores a la selección, incluidos, entre otros: estatinas, AINE, amoxicilina/clavulanato, inhibidores de la PDE (teofilina, roflumilast) y antiepilépticos. No se excluirán los sujetos con tratamiento establecido durante más de 28 días antes de la selección. Se prohíbe el requerimiento de medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C9 y con un índice terapéutico estrecho (p. ej., warfarina, fenitoína).

    Experiencia en estudios clínicos previos/concurrentes excluidos

22. Está prohibida la participación en cualquier investigación clínica que utilice dispositivos médicos o tratamientos no biológicos dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la dosificación inicial (o más tiempo si así lo exigen las reglamentaciones locales).
23. Está prohibida la participación en cualquier investigación clínica que utilice un tratamiento biológico dentro de los 6 meses posteriores a la selección.

24. Está prohibida la participación previa en un estudio de terapia génica para AATD en cualquier momento.

    Otras exclusiones

25. Antecedentes de hipersensibilidad al alvelestat (MPH966) o a cualquiera de sus excipientes o a la clase de inhibidores de la elastasa de neutrófilos
26. Hipersensibilidad conocida a los medicamentos utilizados en los procedimientos del estudio (p. midazolam, fentanilo y lidocaína para broncoscopia)