Alvelestat (MPH966) zur Behandlung von ALpha-1-ANTitrypsin-Mangel (ATALANTa)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn ALLE der folgenden Kriterien zutreffen:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang 3 abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular und in diesem Protokoll aufgeführt sind
2. Alter ≥18 und ≤80 Jahre
3. Patienten mit einer bestätigten Diagnose von AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null oder einem anderen seltenen Phänotyp/Genotyp, von dem bekannt ist, dass er mit einem niedrigen (Serum-AAT-Spiegel
4. FEV1 ≥25 % vorhergesagt
5. Patienten kommen in Frage, wenn sie entweder a) derzeit keine Augmentationsbehandlung erhalten und in den 12 Wochen vor dem Screening keine Augmentation erhalten haben oder b) mindestens 12 Wochen vor dem Screening wöchentliche Infusionen mit 60 mg/kg Augmentation erhalten haben und beabsichtigen, die Augmentation während der Studienzeit fortzusetzen.
6. Männliches oder weibliches Geschlecht a. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung gemäß Anhang 5 anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden. b. Weibliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind; nicht stillen; und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: i. Keine Frau im gebärfähigen Alter gemäß Anhang 5 ODER ii. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 5 zu befolgen. Während der Behandlungsphase und für mindestens 4 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn EINES der folgenden Kriterien zutrifft:

Ausgeschlossene Erkrankungen

1. Patienten mit Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS oder anderen AATD-Phänotypen/-Genotypen, von denen nicht bekannt ist, dass sie unabhängig mit einem Emphysem assoziiert sind.
2. Jede klinisch diagnostizierte Lungenerkrankung außer COPD, wie diffuse interstitielle Lungenerkrankungen, zystische Fibrose oder klinisch signifikante Bronchiektasen, wie vom Prüfarzt festgestellt
3. Akute Exazerbation einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung, die orale Steroide und/oder Antibiotika innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn erfordert
4. Akute oder chronische Hepatitis, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C (positive Serologien, einschließlich Hepatitis B- und C-Antikörper)
5. HIV-Infektion oder andere Immunschwäche oder mit einer absoluten Neutrophilenzahl ≤ 1,0 × 109/L
6. Anomale Leberbiochemie (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase) > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts oder Gesamtbilirubin > Obergrenze des Normalwerts (außer Gilbert-Krankheit mit normalem konjugiertem Bilirubin)

7. Eine der folgenden Laboranomalien liegt zu Studienbeginn vor:

   1. Thrombozytenzahl
   2. Serumalbumin ≤ 3,5 g/dl
   3. INR ≥1,2
   4. CPK ≥ ULN.
8. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von Zirrhose (bei Biopsie oder Bildgebung), Ösophagusvarizen, Aszites oder hepatische Enzephalopathie.
9. Hinweise auf andere Formen einer chronischen Lebererkrankung basierend auf diagnostischen Tests gemäß den Leitlinien (d. h. Autoimmunerkrankung der Leber, primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, Morbus Wilson, Hämochromatose oder Eisenüberladung).
10. Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), die durch eine bildgebende Modalität diagnostiziert wurde (oder Verwendung von Medikamenten im Zusammenhang mit NAFLD für mehr als 2 Wochen im Jahr vor dem Screening).
11. Probanden mit einer Vorgeschichte von signifikantem Alkoholkonsum über einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, definiert als Durchschnitt von > 20 g / Tag bei weiblichen Probanden und > 30 g / Tag bei männlichen Probanden.
12. Fibrose-4 (FIB-4)-Score > 3,25

13. Eine der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch:

    1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris
    2. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Ballon-Angioplastie, perkutane Koronarintervention oder Karotis-Revaskularisationsverfahren
    3. Unkontrollierter Bluthochdruck
    4. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke
14. Herzinsuffizienz (New York Heart Association III/IV) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 40 %
15. Alle klinisch signifikanten Anomalien des 12-Kanal-Elektrokardiogramms beim Screening oder bei Studienbeginn, einschließlich des korrigierten QT-Intervalls nach der Fridericia-Korrekturmethode > 450 ms oder Vorgeschichte signifikanter Herzrhythmusstörungen, einschließlich Long-QT-Syndrom
16. Vorgeschichte von Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von gut behandeltem Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut

17. Andere dokumentierte Komorbiditäten oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes das Ergebnis der Studienbewertungen, die Sicherheit der Teilnehmer oder die Fähigkeit des Teilnehmers, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen, beeinflussen könnten

    Ausgeschlossene vorherige/begleitende Therapie

18. Die tägliche Anwendung von Prednison (> 10 mg täglich) oder anderen systemischen Glukokortikoiden in vergleichbarer oder höherer Äquivalentdosis oder die Anwendung anderer immunsuppressiver Therapien sind verboten
19. Immunmodulierende monoklonale Antikörper innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening sind verboten
20. Die tägliche Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) ist verboten. Die tägliche Einnahme von Paracetamol bis zu 2 g pro Tag und Aspirin bis zu 325 mg pro Tag ist erlaubt.

21. Einleitung von Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potenzial innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Statine, NSAIDs, Amoxicillin/Clavulanat, PDE-Hemmer (Theophyllin, Roflumilast) und Antiepileptika. Patienten, die sich mehr als 28 Tage vor dem Screening einer etablierten Behandlung unterzogen haben, werden nicht ausgeschlossen. Der Bedarf an Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C9 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Warfarin, Phenytoin), ist verboten

    Ausgeschlossene vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

22. Die Teilnahme an klinischen Studien mit Medizinprodukten oder nicht biologischen Behandlungen innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosierung (oder länger, wenn dies von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben ist) ist verboten
23. Die Teilnahme an einer klinischen Prüfung mit biologischer Behandlung innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening ist verboten

24. Eine vorherige Teilnahme an einer Gentherapiestudie für AATD ist zu keinem Zeitpunkt zulässig

    Andere Ausschlüsse

25. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Alvelestat (MPH966) oder einen seiner Hilfsstoffe oder die Klasse der neutrophilen Elastase-Inhibitoren
26. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Medikamenten, die in den Studienverfahren verwendet werden (z. Midazolam, Fentanyl und Lidocain für die Bronchoskopie)