Alvelestat (MPH966) per il trattamento del deficit di ALpha-1 ANTitrypsin (ATALANTa)

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano TUTTI i seguenti criteri:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 3, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato e nel presente protocollo
2. Età ≥18 e ≤80 anni
3. Pazienti con una diagnosi confermata di AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null o un altro fenotipo/genotipo raro noto per essere associato a un basso (livello sierico di AAT
4. FEV1 ≥25% del predetto
5. I pazienti saranno idonei se a) non stanno attualmente ricevendo un trattamento di aumento e non hanno ricevuto l'aumento nelle 12 settimane precedenti lo screening o b) hanno ricevuto infusioni settimanali di aumento a 60 mg/kg per almeno 12 settimane prima dello screening e intendono continuare ad aumentare durante il periodo di studio.
6. Sesso maschile o femminile a. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace come dettagliato nell'Appendice 5 durante il periodo di trattamento e per almeno 4 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo b. Le partecipanti di sesso femminile possono partecipare se non in stato di gravidanza; non allattare; e almeno una delle seguenti condizioni è soddisfatta: i. Non una donna in età fertile come definita nell'Appendice 5 OPPURE ii. Una donna in età fertile che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 5. Durante la fase di trattamento e per almeno 4 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica QUALSIASI dei seguenti criteri:

Condizioni mediche escluse

1. Soggetti con Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS o altri fenotipi/genotipi di AATD non noti per essere associati indipendentemente all'enfisema.
2. Qualsiasi malattia polmonare diagnosticata clinicamente diversa dalla BPCO come malattie polmonari interstiziali diffuse, fibrosi cistica o bronchiectasie clinicamente significative come determinato dallo sperimentatore
3. Esacerbazione acuta della malattia polmonare sottostante che richiede steroidi orali e/o antibiotici entro 4 settimane dal basale
4. Epatite acuta o cronica, compresa l'epatite B, l'epatite C (sierologie positive, compresi gli anticorpi anti-epatite B e C)
5. Infezione da HIV o altra immunodeficienza o con una conta assoluta dei neutrofili ≤1,0 × 109/L
6. Biochimica epatica anormale (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamiltransferasi) >1,5 × limite superiore della bilirubina normale o totale > limite superiore della norma (a meno che la malattia di Gilbert con bilirubina coniugata normale)

7. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio è presente al basale:

   1. Conta piastrinica
   2. Albumina sierica ≤ 3,5 g/dL
   3. INR ≥1,2
   4. PCI ≥ULN.
8. Storia o evidenza attuale di cirrosi (su biopsia o imaging), varici esofagee, ascite o encefalopatia epatica.
9. Evidenza di altre forme di malattia epatica cronica basata su test diagnostici secondo le linee guida (es. epatopatia autoimmune, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, morbo di Wilson, emocromatosi o sovraccarico di ferro).
10. Pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) diagnosticata mediante qualsiasi modalità di imaging (o uso di farmaci associati a NAFLD per più di 2 settimane nell'anno precedente allo screening).
11. Soggetti con una storia di consumo significativo di alcol per un periodo superiore a 3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening, definito come una media di >20 g/giorno nelle femmine e >30 g/giorno nei maschi.
12. Punteggio di fibrosi-4 (FIB-4) > 3,25

13. Qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 6 mesi prima della visita di screening:

    1. Infarto del miocardio o angina instabile
    2. Chirurgia di bypass coronarico, angioplastica con palloncino, intervento coronarico percutaneo o procedura di rivascolarizzazione carotidea
    3. Ipertensione incontrollata
    4. Ictus o attacco ischemico transitorio
14. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association III/IV) con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%
15. Qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni clinicamente significativa allo screening o al basale, incluso l'intervallo QT corretto con il metodo di correzione di Fridericia >450 ms o anamnesi di disritmia cardiaca significativa, inclusa la sindrome del QT lungo
16. Storia di cancro negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare ben trattato e del carcinoma a cellule squamose della pelle

17. Altre comorbilità documentate o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influenzare l'esito delle valutazioni dello studio, la sicurezza dei partecipanti o la capacità del partecipante di conformarsi ai requisiti del protocollo

    Terapia precedente/concomitante esclusa

18. È vietato l'uso quotidiano di prednisone (> 10 mg al giorno) o altri glucocorticoidi sistemici a dosi equivalenti comparabili o superiori o l'uso di altre terapie immunosoppressive
19. Sono vietati gli anticorpi monoclonali immunomodulanti nei 6 mesi precedenti lo screening
20. È vietato l'uso quotidiano di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). È consentito l'uso quotidiano di paracetamolo fino a 2 g al giorno e di aspirina fino a 325 mg al giorno.

21. Inizio di farmaci noti per il potenziale epatotossico nei 28 giorni precedenti lo screening inclusi ma non limitati a: statine, FANS, amoxicillina/clavulanato, inibitori della PDE (teofillina, roflumilast) e antiepilettici. I soggetti in trattamento stabilito per più di 28 giorni prima dello screening non saranno esclusi. È vietata la richiesta di farmaci principalmente metabolizzati dal CYP2C9 e con indice terapeutico ristretto (ad es. warfarin, fenitoina)

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente esclusa

22. È vietata la partecipazione a qualsiasi indagine clinica che utilizzi dispositivi medici o trattamenti non biologici entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione iniziale (o più a lungo se richiesto dalle normative locali)
23. È vietata la partecipazione a qualsiasi indagine clinica che utilizzi trattamenti biologici entro 6 mesi dallo screening

24. È vietata in qualsiasi momento la precedente partecipazione a uno studio di terapia genica per AATD

    Altre esclusioni

25. Storia di ipersensibilità ad alvelestat (MPH966) o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti o alla classe degli inibitori dell'elastasi neutrofila
26. Ipersensibilità nota ai farmaci utilizzati nelle procedure dello studio (ad es. midazolam, fentanil e lidocaina per broncoscopia)