Alvelestat (MPH966) w leczeniu niedoboru ALpha-1 ANTYtrypsyny (ATALANTa)

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

1. Zdolne do wyrażenia świadomej zgody w formie pisemnej, jak opisano w Załączniku 3, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody oraz w niniejszym protokole
2. Wiek ≥18 i ≤80 lat
3. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*null lub inny rzadki fenotyp/genotyp, o którym wiadomo, że jest związany z niskim (poziomem AAT w surowicy
4. FEV1 ≥25% wartości należnej
5. Pacjenci kwalifikują się, jeśli: a) obecnie nie otrzymują leczenia wspomagającego i nie otrzymywali leczenia wspomagającego w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub b) otrzymywali cotygodniowe infuzje preparatu wspomagającego w dawce 60 mg/kg przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym i zamierzają kontynuować augmentację w okresie studiów.
6. Płeć męska lub żeńska a. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 5 w okresie leczenia i przez co najmniej 4 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie b. Uczestniczki mogą wziąć udział, jeśli nie są w ciąży; nie karmić piersią; oraz spełniony jest co najmniej jeden z następujących warunków: Nie jest kobietą w wieku rozrodczym, jak określono w Załączniku 5 LUB ii. Kobieta w wieku rozrodczym, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 5. W fazie leczenia i przez co najmniej 4 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli ma zastosowanie DOWOLNE z poniższych kryteriów:

Wykluczone schorzenia

1. Pacjenci z Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS lub innymi fenotypami/genotypami AATD, o których nie wiadomo, czy są niezależnie związane z rozedmą płuc.
2. Każda klinicznie rozpoznana choroba płuc inna niż POChP, taka jak rozlane śródmiąższowe choroby płuc, mukowiscydoza lub klinicznie istotne rozstrzenie oskrzeli, określone przez Badacza
3. Ostre zaostrzenie podstawowej choroby płuc wymagające doustnych sterydów i (lub) antybiotyków w ciągu 4 tygodni od wizyty początkowej
4. Ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie badania serologiczne, w tym przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i C)
5. Zakażenie wirusem HIV lub inny niedobór odporności lub bezwzględna liczba neutrofili ≤1,0 × 109/l
6. Nieprawidłowa biochemia wątroby (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, gamma-glutamylotransferaza) >1,5 × górna granica normy lub bilirubina całkowita > górna granica normy (chyba że choroba Gilberta z prawidłową bilirubiną sprzężoną)

7. Wyjściowo występują jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych:

   1. Liczba płytek krwi
   2. Albumina w surowicy ≤ 3,5 g/dl
   3. INR ≥1,2
   4. CK ≥ GGN.
8. Historia lub obecne dowody na marskość wątroby (w biopsji lub obrazowaniu), żylaki przełyku, wodobrzusze lub encefalopatię wątrobową.
9. Dowody na istnienie innych postaci przewlekłej choroby wątroby na podstawie badań diagnostycznych zgodnie z wytycznymi (tj. autoimmunologiczna choroba wątroby, pierwotna marskość żółciowa wątroby, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, choroba Wilsona, hemochromatoza lub przeciążenie żelazem).
10. Pacjenci z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) zdiagnozowaną za pomocą dowolnej metody obrazowania (lub stosowanie leków związanych z NAFLD przez ponad 2 tygodnie w roku poprzedzającym badanie przesiewowe).
11. Osoby z wywiadem znacznego spożycia alkoholu przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, zdefiniowane jako średnio >20g/dzień u kobiet i >30g/dzień u mężczyzn.
12. Zwłóknienie-4 (FIB-4) wynik >3,25

13. Którakolwiek z poniższych chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową:

    1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna
    2. Operacja pomostowania tętnic wieńcowych, angioplastyka balonowa, przezskórna interwencja wieńcowa lub zabieg rewaskularyzacji tętnicy szyjnej
    3. Niekontrolowane nadciśnienie
    4. Udar lub przejściowy atak niedokrwienny
14. Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association III/IV) z frakcją wyrzutową lewej komory < 40%
15. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w elektrokardiogramie z 12 odprowadzeń w badaniu przesiewowym lub na początku badania, w tym skorygowany odstęp QT metodą korekcji Fridericii >450 ms lub znaczące zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, w tym zespół długiego odstępu QT
16. Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem dobrze leczonego raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry

17. Inne udokumentowane choroby współistniejące lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na wynik oceny badania, bezpieczeństwo uczestnika lub zdolność uczestnika do przestrzegania wymagań protokołu

    Wykluczona wcześniejsza/jednoczesna terapia

18. Codzienne stosowanie prednizonu (>10 mg dziennie) lub innych ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w porównywalnych lub wyższych dawkach równoważnych lub stosowanie innych terapii immunosupresyjnych jest zabronione
19. Immunomodulujące przeciwciała monoklonalne w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym są zabronione
20. Codzienne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest zabronione. Dozwolone jest codzienne stosowanie acetaminofenu do 2 g dziennie i aspiryny do 325 mg dziennie.

21. Rozpoczęcie stosowania leków o znanym działaniu hepatotoksycznym w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi: statyn, NLPZ, amoksycyliny z kwasem klawulanowym, inhibitorów PDE (teofilina, roflumilast) i leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci leczeni ustalonym przez ponad 28 dni przed badaniem przesiewowym nie zostaną wykluczeni. Wymóg stosowania leków metabolizowanych głównie przez CYP2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina) jest zabroniony

    Wykluczone wcześniejsze/równoczesne doświadczenie w badaniu klinicznym

22. Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu klinicznym z użyciem urządzeń medycznych lub terapii niebiologicznych w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki początkowej (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy) jest zabronione
23. Zabrania się udziału w jakimkolwiek badaniu klinicznym z zastosowaniem leczenia biologicznego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego

24. Uprzedni udział w badaniu terapii genowej AATD w jakimkolwiek momencie jest zabroniony

    Inne wyłączenia

25. Historia nadwrażliwości na alwelestat (MPH966) lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub klasę inhibitorów elastazy neutrofili
26. Znana nadwrażliwość na leki stosowane w procedurach badania (np. midazolam, fentanyl i lidokaina do bronchoskopii)