Alvelestat (MPH966) para o tratamento da deficiência de ALpha-1 ANTitrypsin (ATALANTa)

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se TODOS os seguintes critérios se aplicarem:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice 3, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste protocolo
2. Idade ≥18 e ≤80 anos
3. Pacientes com diagnóstico confirmado de AATD: Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*nulo ou outro fenótipo/genótipo raro conhecido por estar associado a baixo (nível sérico de AAT
4. VEF1 ≥25% previsto
5. Os pacientes serão elegíveis se a) não estiverem atualmente recebendo tratamento de potencialização e não tiverem recebido potencialização nas 12 semanas anteriores à triagem ou b) tiverem recebido infusões semanais de potencialização de 60 mg/kg por pelo menos 12 semanas antes da triagem e pretendo continuar o aumento durante o período de estudo.
6. Sexo masculino ou feminino a. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um contraceptivo altamente eficaz conforme detalhado no Apêndice 5 durante o período de tratamento e por pelo menos 4 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período b. Participantes do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas; não amamentar; e pelo menos uma das seguintes condições seja atendida: i. Não é uma mulher com potencial para engravidar conforme definido no Apêndice 5 OU ii. Uma mulher com potencial para engravidar que concorda em seguir as orientações contraceptivas do Apêndice 5. Durante a fase de tratamento e por pelo menos 4 dias após a última dose da medicação em estudo.

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se QUALQUER um dos seguintes critérios se aplicar:

Condições médicas excluídas

1. Indivíduos com Pi*MZ, Pi*FM, Pi*MS, Pi*SS ou outros fenótipos/genótipos de AATD não conhecidos por estarem independentemente associados ao enfisema.
2. Qualquer doença pulmonar clinicamente diagnosticada além da DPOC, como doenças pulmonares intersticiais difusas, fibrose cística ou bronquiectasia clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador
3. Exacerbação aguda de doença pulmonar subjacente que requer esteróides orais e/ou antibióticos dentro de 4 semanas da linha de base
4. Hepatite aguda ou crônica, incluindo hepatite B, hepatite C (sorologias positivas, incluindo anticorpo para hepatite B e C)
5. Infecção por HIV ou outra imunodeficiência ou com contagem absoluta de neutrófilos ≤1,0 × 109/L
6. Bioquímica hepática anormal (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase) >1,5 × limite superior do normal ou bilirrubina total > limite superior do normal (a menos que doença de Gilbert com bilirrubina conjugada normal)

7. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais está presente no início do estudo:

   1. Contagem de plaquetas
   2. Albumina sérica ≤ 3,5 g/dL
   3. RNI ≥1,2
   4. CPK ≥ LSN.
8. História ou evidência atual de cirrose (na biópsia ou imagem), varizes esofágicas, ascite ou encefalopatia hepática.
9. Evidência de outras formas de doença hepática crônica com base em testes de diagnóstico de acordo com as diretrizes (ou seja, doença hepática autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, hemocromatose ou sobrecarga de ferro).
10. Pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) diagnosticada por qualquer modalidade de imagem (ou uso de medicamentos associados à DHGNA por mais de 2 semanas no ano anterior à triagem).
11. Indivíduos com histórico de consumo significativo de álcool por um período de mais de 3 meses consecutivos dentro de 1 ano antes da triagem, definido como média de >20g/dia em mulheres e >30g/dia em homens.
12. Pontuação de fibrose-4 (FIB-4) >3,25

13. Qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares dentro de 6 meses antes da consulta de triagem:

    1. Infarto do miocárdio ou angina instável
    2. Cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia com balão, intervenção coronária percutânea ou procedimento de revascularização da carótida
    3. hipertensão descontrolada
    4. AVC ou ataque isquêmico transitório
14. Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association III/IV) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%
15. Qualquer anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma de 12 derivações na triagem ou no início do estudo, incluindo intervalo QT corrigido pelo método de correção de Fridericia >450 ms ou história de disritmia cardíaca significativa, incluindo síndrome do QT longo
16. História de câncer nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular bem tratado e carcinoma espinocelular da pele

17. Outras comorbidades documentadas ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, podem afetar o resultado das avaliações do estudo, a segurança do participante ou a capacidade do participante de cumprir os requisitos do protocolo

    Terapia prévia/concomitante excluída

18. O uso diário de prednisona (>10mg diários) ou outros glicocorticóides sistêmicos em dose comparável ou equivalente superior, ou o uso de outras terapias imunossupressoras são proibidos
19. Anticorpos monoclonais imunomoduladores dentro de 6 meses antes da triagem são proibidos
20. O uso diário de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) é proibido. O uso diário de acetaminofeno até 2 g por dia e aspirina até 325 mg por dia é permitido.

21. Início de medicamentos conhecidos por potencial hepatotóxico dentro dos 28 dias anteriores à triagem, incluindo, entre outros: estatinas, AINEs, amoxicilina/clavulanato, inibidores de PDE (teofilina, roflumilaste) e antiepilépticos. Indivíduos em tratamento estabelecido por mais de 28 dias antes da triagem não serão excluídos. A necessidade de medicamentos principalmente metabolizados por CYP2C9 e com índice terapêutico estreito (por exemplo, varfarina, fenitoína) é proibida

    Experiência de estudo clínico prévia/simultânea excluída

22. É proibida a participação em qualquer investigação clínica usando dispositivos médicos ou tratamentos não biológicos dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da dosagem inicial (ou mais se exigido pelos regulamentos locais) é proibida
23. É proibida a participação em qualquer investigação clínica usando tratamento biológico dentro de 6 meses após a triagem

24. A participação prévia em um estudo de terapia genética para AATD a qualquer momento é proibida

    Outras exclusões

25. História de hipersensibilidade ao alvelestat (MPH966) ou a qualquer um de seus excipientes ou à classe de inibidores da elastase de neutrófilos
26. Hipersensibilidade conhecida a medicamentos usados ​​nos procedimentos do estudo (por exemplo, midazolam, fentanil e lidocaína para broncoscopia)