Une étude parapluie sur la thérapie ciblée basée sur les biomarqueurs chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent résistant au platine (AMBITION)

Critère d'intégration:

• Cancers séreux ou endométrioïdes de haut grade histologiquement confirmés de l'ovaire, du péritoine primitif ou des trompes de Fallope.
• Progression de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine
• Qui avait reçu ≥ deux lignes de chimiothérapie
• Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
• Femme âgée de 20 ans de plus au moment de l'entrée à l'étude
• Poids corporel> 30 kg
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous : 1) Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours, 2) Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, 3) Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L, 4) Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), 5) Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 3 x la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN, 6) Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide du Cockcroft-Gault équation de ≥ 50 mL/min : clairance estimée de la créatinine = (140 - âge [années]) x poids (kg) (x F)a créatinine sérique (mg/dL) x 72, 7) a où F=0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes, 8) Protéine urinaire : ratio de créatinine (UPC) ≤ 1 OU ≤ 2+ protéinurie sur deux bandelettes réactives consécutives prises à au moins 1 semaine d'intervalle. Les patients avec une protéinurie 2+ sur la bandelette réactive doivent également avoir un UPC < 0,5 sur 2 échantillons consécutifs. 9) Pression artérielle adéquatement contrôlée (pression artérielle systolique (PAS) ≤140 mmHg ; pression artérielle diastolique (PAD) ≤ 90mmHg) avec un maximum de 3 médicaments antihypertenseurs. Les patients doivent avoir une tension artérielle (TA) ≤ 140/90 mmHg prise en clinique par un professionnel de la santé dans les 2 semaines précédant le début de l'étude. Il est fortement recommandé que les patients qui prennent trois médicaments antihypertenseurs soient suivis par un cardiologue ou un médecin de premier recours pour la prise en charge de la PA pendant l'étude. 10) Fonction thyroïdienne adéquatement contrôlée, sans symptômes de dysfonctionnement thyroïdien
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme : 1) Aménorrhée pendant 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes, 2) Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans, 3) Radio-induite ovariectomie avec dernières règles il y a > 1 an, 4) ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles, 5) stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable - définie comme l'une des suivantes : 12.1 RECIST 1.1 maladie mesurable OU, 12.2 Maladie évaluable (définie comme des anomalies solides et kystiques sur l'imagerie radiographique qui ne répondent pas aux définitions RECIST 1.1 pour les lésions cibles OU ascite et/ou épanchement pleural qui a été pathologiquement démontré comme étant lié à la maladie) dans le cadre d'un CA125 > 2 fois la LSN.
• Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) du cancer primaire doit être disponible pour les tests centraux. S'il n'y a pas de confirmation écrite de la disponibilité d'un échantillon de tumeur archivé avant l'inscription, le patient n'est pas éligible pour l'étude. Pour être inclus dans i) la recherche génétique exploratoire facultative et ii) la recherche facultative sur les biomarqueurs, les patients doivent remplir les critères suivants : 1) Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche génétique, 2) Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche sur les biomarqueurs
• Si un patient refuse de participer à la recherche génétique exploratoire facultative ou à la recherche facultative sur les biomarqueurs, il n'y aura aucune pénalité ni perte de bénéfice pour le patient. Le patient ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Inscription antérieure ou randomisation dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 60 derniers mois
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de poly ADP ribose polymérase (PARP) (y compris olaparib), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (y compris durvalumab et tremelimumab).
• Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traitée curativement sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans. Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique
• ECG de repos avec intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude le calendrier ou les propriétés pharmacocinétiques (PK) d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca/MedImmune et l'investigateur
• Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion : 1) Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le chercheur principal. 2) Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur principal.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant le syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA).
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.