Комплексное исследование таргетной терапии на основе биомаркеров у пациентов с резистентным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников (AMBITION)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный серозный или эндометриоидный рак яичников высокой степени злокачественности, первичный рак брюшины или фаллопиевых труб.
• Прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии на основе препаратов платины
• Кто получил ≥ двух линий химиотерапии
• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Женщина на 20 лет старше на момент поступления в учебу
• Масса тела >30 кг
• У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения, как определено ниже: 1) гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливаний крови в течение последних 28 дней, 2) абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л, 3) количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л, 4) общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), 5) аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 3 x верхняя граница нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть ≤ 5x ULN, 6) Пациенты должны иметь клиренс креатинина, оцененный с использованием шкалы Кокрофта-Голта. уравнение ≥50 мл/мин: расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)a сывороточный креатинин (мг/дл) x 72, 7) a, где F = 0,85 для женщин и F=1 для мужчин. 8) Соотношение белок мочи: креатинин (СКК) ≤1 ИЛИ ≤2+ протеинурия при двух последовательных тестах, взятых с интервалом не менее 1 недели. У пациентов с протеинурией 2+ на тест-полоске также должен быть UPC <0,5 в 2 последовательных образцах. 9) Адекватно контролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление (САД) ≤140 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление (ДАД) ≤90 мм рт.ст.) при приеме максимум 3 антигипертензивных препаратов. У пациентов должно быть измерено артериальное давление (АД) ≤ 140/90 мм рт. ст. в условиях клиники медицинским работником в течение 2 недель до начала исследования. Настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты, принимающие три антигипертензивных препарата, находились под наблюдением кардиолога или лечащего врача для контроля АД во время исследования. 10) Адекватно контролируемая функция щитовидной железы без симптомов дисфункции щитовидной железы.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как: 1) аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, 2) уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне для женщин моложе 50 лет, 3) индуцированная облучением овариэктомия с последней менструацией >1 года назад, 4) менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации, 5) хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся оценке, определяемое как одно из следующих: 12.1 RECIST 1.1 измеримое заболевание ИЛИ 12.2 оцениваемое заболевание (определяемое как солидные и кистозные аномалии на рентгенографических изображениях, которые не соответствуют определениям RECIST 1.1 для целевых поражений ИЛИ асцит и/или плевральный выпот которая, как было продемонстрировано патологически, связана с заболеванием) при СА125 > 2 раз выше ВГН.
• Фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE) образец опухоли первичного рака должен быть доступен для централизованного тестирования. Если перед включением в исследование нет письменного подтверждения о наличии архивного образца опухоли, пациент не имеет права на участие в исследовании. Для включения в i) необязательное предварительное генетическое исследование и ii) необязательное исследование биомаркеров пациенты должны соответствовать следующим критериям: 1) Предоставление информированного согласия на генетическое исследование, 2) Предоставление информированного согласия на исследование биомаркеров
• Если пациент отказывается от участия в необязательном предварительном генетическом исследовании или необязательном исследовании биомаркеров, для пациента не будет штрафа или потери выгоды. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Предыдущее зачисление или рандомизация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 60 месяцев
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Любое предшествующее лечение ингибитором поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP) (включая олапариб), анти-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (включая дурвалумаб и тремелимумаб).
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) радикально лечили без признаков заболевания в течение ≥5 лет. Пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• ЭКГ покоя с корригированным интервалом QT (QTc)> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤21 день до первой дозы исследуемого препарата. график или фармакокинетические (ФК) свойства агента, потребуется более длительный период вымывания, по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения: 1) Пациенты с невропатией Grade ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с главным следователем. 2) Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ).
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.