Zastřešující studie cílené terapie řízené biomarkery u pacientek s recidivující rakovinou vaječníků rezistentní na platinu (AMBITION)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený serózní nebo vysoký stupeň endometrioidního karcinomu vaječníků, primárního peritoneálního karcinomu nebo vejcovodu.
• Progrese onemocnění do 6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny
• kteří podstoupili ≥ dvě linie chemoterapie
• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Žena ve věku 20 let v době vstupu do studia
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže: 1) Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech, 2) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, 3) počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l, 4) celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN), 5) aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN, 6) Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gault rovnice ≥50 ml/min: Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [roků]) x hmotnost (kg) (x F)a sérový kreatinin (mg/dl) x 72, 7) a kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže, 8) Poměr proteinu v moči: kreatininu (UPC) ≤1 NEBO ≤2+ proteinurie na dvou po sobě jdoucích proužcích odebraných s odstupem nejméně 1 týdne. Pacienti s proteinurií 2+ na měrce musí mít také UPC <0,5 na 2 po sobě jdoucích vzorcích. 9) Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak (SBP) ≤ 140 mmHg; diastolický krevní tlak (DBP) ≤ 90 mm Hg) při maximálně 3 antihypertenzních lécích. Pacienti musí mít krevní tlak (TK) ≤ 140/90 mmHg naměřený na klinickém pracovišti lékařem během 2 týdnů před zahájením studie. Důrazně se doporučuje, aby pacienti, kteří užívají tři antihypertenzní léky, byli během studie sledováni kardiologem nebo lékařem primární péče kvůli léčbě BP. 10) Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako: 1) amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby, 2) hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let, 3) navozené zářením ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem, 4) chemoterapií indukovaná menopauza s >1 rokem od poslední menstruace, 5) chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie)
• Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
• Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění – definujte jako jedno z následujících: 12.1 RECIST 1.1 měřitelné onemocnění NEBO 12.2 hodnotitelné onemocnění (definované jako solidní a cystické abnormality na rentgenovém zobrazení, které nesplňují definice RECIST 1.1 pro cílové léze NEBO ascites a/nebo pleurální výpotek u kterého bylo patologicky prokázáno, že souvisí s onemocněním) při nastavení CA125 > 2krát ULN.
• Vzorek tumoru primárního karcinomu fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) musí být k dispozici pro centrální testování. Pokud neexistuje písemné potvrzení dostupnosti archivovaného vzorku nádoru před zařazením, pacient není způsobilý pro studii. Pro zařazení do i) volitelného explorativního genetického výzkumu a ii) volitelného výzkumu biomarkerů musí pacienti splňovat následující kritéria: 1) Poskytnutí informovaného souhlasu s genetickým výzkumem, 2) Poskytnutí informovaného souhlasu s výzkumem biomarkerů
• Pokud se pacient odmítne účastnit volitelného explorativního genetického výzkumu nebo volitelného výzkumu biomarkerů, nebude to mít žádný postih ani ztrátu přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zařazení nebo randomizace v této studii
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 60 měsíců
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem poly ADP ribózopolymerázy (PARP) (včetně olaparibu), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (včetně durvalumabu a tremelimumabu).
• Jiná malignita za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění
• Klidové EKG s korigovaným intervalem QT (QTc) > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 21 dní před první dávkou hodnoceného léku Pokud nenastal dostatečný čas pro vymývání z důvodu schéma nebo farmakokinetické (PK) vlastnosti látky, bude vyžadováno delší vymývací období, jak bylo dohodnuto společností AstraZeneca/MedImmune a zkoušejícím
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení: 1) Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultace s hlavním řešitelem. 2) Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémii (MDS/AML).
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.