Eine Umbrella-Studie zur biomarkergesteuerten zielgerichteten Therapie bei Patientinnen mit platinresistentem rezidivierendem Eierstockkrebs (Ambition)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter hochgradiger seröser oder hochgradiger endometrioider Ovarial-, primärer Peritoneal- oder Eileiterkrebs.
• Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie
• Die ≥ zwei Chemotherapielinien erhalten hatten
• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
• 20 Jahre ältere Frau zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Körpergewicht >30kg
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, wie unten definiert: 1) Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen, 2) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, 3) Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l, 4) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), 5) Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein, 6) Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand des Cockcroft-Gault geschätzt werden Gleichung von ≥50 ml/min: Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum-Kreatinin (mg/dL) x 72, 7) a wobei F=0,85 für Frauen und F = 1 für Männer, 8) Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis (UPC) ≤ 1 ODER ≤ 2+ Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die nicht weniger als 1 Woche auseinander genommen wurden. Patienten mit 2+ Proteinurie auf dem Teststreifen müssen ebenfalls UPC < 0,5 bei 2 aufeinanderfolgenden Proben aufweisen. 9) Angemessen kontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck (SBP) ≤ 140 mmHg; diastolischer Blutdruck (DBP) ≤ 90 mmHg) bei maximal 3 blutdrucksenkenden Medikamenten. Die Patienten müssen einen Blutdruck (BP) von ≤ 140/90 mmHg haben, der innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie von einem Arzt in der Klinik gemessen wurde. Es wird dringend empfohlen, dass Patienten, die drei blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, während der Studie von einem Kardiologen oder Hausarzt zur Behandlung des Blutdrucks überwacht werden. 10) Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
• Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopausal ist definiert als: 1) Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen, 2) Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50, 3) strahleninduziert Ovarektomie mit letzter Menstruation >1 Jahr her, 4) Chemotherapie-induzierte Menopause mit >1 Jahr Pause seit letzter Menstruation, 5) chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
• Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
• Patienten müssen eine auswertbare Erkrankung haben – definiert als eine der folgenden: 12.1 RECIST 1.1 messbare Erkrankung ODER, 12.2 auswertbare Erkrankung (definiert als solide und zystische Anomalien in der Röntgenbildgebung, die nicht den RECIST 1.1-Definitionen für Zielläsionen ODER Aszites und/oder Pleuraerguss entsprechen die pathologisch als krankheitsbedingt nachgewiesen wurde) bei einem CA125 > 2-fachen ULN.
• Eine Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorprobe des Primärtumors muss für zentrale Tests verfügbar sein. Wenn vor der Aufnahme keine schriftliche Bestätigung der Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe vorliegt, ist der Patient nicht für die Studie geeignet. Für die Aufnahme in i) die fakultative explorative genetische Forschung und ii) die fakultative Biomarkerforschung müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen: 1) Erteilung einer informierten Einwilligung zur genetischen Forschung, 2) Erteilung einer informierten Einwilligung zur Biomarkerforschung
• Wenn ein Patient die Teilnahme an der optionalen explorativen genetischen Forschung oder der optionalen Biomarker-Forschung ablehnt, entstehen dem Patienten keine Strafen oder entgangenen Vorteile. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Aufnahme oder Randomisierung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 60 Monaten
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Jede frühere Behandlung mit Poly-ADP-Ribosepolymerase(PARP)-Inhibitor (einschließlich Olaparib), Anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (einschließlich Durvalumab und Tremelimumab).
• Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung), die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥5 Jahre. Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
• Ruhe-EKG mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments des Zeitplans oder der pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften eines Wirkstoffs, ist eine längere Auswaschphase erforderlich, wie von AstraZeneca/MedImmune und dem Prüfarzt vereinbart
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten: 1) Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden danach von Fall zu Fall bewertet Rücksprache mit dem Studienleiter. 2) Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML) hindeuten.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.