En paraplystudie av biomarkördriven riktad terapi hos patienter med platinaresistent återkommande äggstockscancer (AMBITION)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad höggradig serös eller höggradig endometrioid äggstockscancer, primär peritonealcancer eller äggledare.
• Sjukdomsprogression inom 6 månader efter avslutad platinabaserad kemoterapi
• Som hade fått ≥ två rader av kemoterapi
• Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
• Kvinna 20 år äldre vid tidpunkten för studiestart
• Kroppsvikt >30 kg
• Patienterna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan: 1) Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna, 2) Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, 3) Trombocytantal ≥ 100 x 109/L, 4) Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), 5) Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxidoxaloättiktransaminas) / (SGOT) Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamiskt pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 3 x institutionell övre normalgräns såvida inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN, 6) Patienterna måste ha kreatininclearance uppskattat med Cockcroft-Gault ekvation av ≥50 mL/min: Uppskattad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72, 7) a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män, 8) Urinprotein: kreatininkvot (UPC) ≤1 ELLER ≤2+ proteinuri på två på varandra följande mätstickor som tas med minst 1 veckas mellanrum. Patienter med 2+ proteinuri på oljestickan måste också ha UPC <0,5 på 2 på varandra följande prover. 9) Tillräckligt kontrollerat blodtryck (systoliskt blodtryck (SBP) ≤140 mmHg; diastoliskt blodtryck (DBP) ≤ 90mmHg) på maximalt 3 antihypertensiva läkemedel. Patienterna måste ha ett blodtryck (BP) på ≤ 140/90 mmHg upptaget i kliniken av en läkare inom 2 veckor innan studien påbörjas. Det rekommenderas starkt att patienter som tar tre blodtryckssänkande läkemedel följs av en kardiolog eller en primärvårdsläkare för hantering av BP under studien. 10) Tillräckligt kontrollerad sköldkörtelfunktion, utan symtom på sköldkörteldysfunktion
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras som: 1) Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar, 2) nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år, 3) strålningsinducerade ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan, 4) kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens, 5) kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Patienterna är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
• Patienter måste ha evaluerbar sjukdom - definiera som något av följande: 12.1 RECIST 1.1 mätbar sjukdom ELLER, 12.2 Evaluerbar sjukdom (definierad som solida och cystiska avvikelser på röntgenbild som inte uppfyller RECIST 1.1-definitionerna för mållesioner ELLER ascites och/eller pleural effusion som patologiskt har visat sig vara sjukdomsrelaterad) vid en CA125 > 2 gånger ULN.
• Formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) tumörprov från den primära cancern måste finnas tillgängligt för central testning. Om det inte finns någon skriftlig bekräftelse på tillgängligheten av ett arkiverat tumörprov före inskrivningen är patienten inte kvalificerad för studien. För inkludering i i) den valfria explorativa genetiska forskningen och ii) den frivilliga biomarkörsforskningen måste patienter uppfylla följande kriterier: 1) Tillhandahållande av informerat samtycke för genetisk forskning, 2) Tillhandahållande av informerat samtycke för biomarkörsforskning
• Om en patient avböjer att delta i den valfria explorativa genetiska forskningen eller den valfria biomarkörforskningen, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för patienten. Patienten kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien.

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Tidigare registrering eller randomisering i denna studie
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 60 månaderna
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
• All tidigare behandling med poly ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare (inklusive olaparib), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (inklusive durvalumab och tremelimumab).
• Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) kurativt behandlat utan tecken på sjukdom i ≥5 år. Patienter med en historia av lokaliserad trippelnegativ bröstcancer kan vara berättigade, förutsatt att de avslutade sin adjuvanta kemoterapi mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom
• Vilo-EKG med korrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom
• Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, tumöremboli, monoklonala antikroppar) ≤21 dagar före första dosen av studieläkemedlet Om tillräcklig uttvättningstid inte har inträffat p.g.a. schemat eller farmakokinetiska (PK) egenskaperna för ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca/MedImmune och utredaren
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna: 1) Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med huvudutredaren. 2) Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med huvudutredaren.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi (MDS/AML).
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.