En paraplyundersøgelse af biomarkør-drevet målrettet terapi hos patienter med platin-resistent tilbagevendende ovariecancer (AMBITION)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet højgradig serøs eller højgradig endometrioid ovarie-, primær peritoneal- eller æggeledercancer.
• Sygdomsprogression inden for 6 måneder efter afslutning af platinbaseret kemoterapi
• Hvem havde modtaget ≥ to linjer kemoterapi
• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Kvinde 20 år ældre på tidspunktet for studieoptagelse
• Kropsvægt >30 kg
• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor: 1) Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage, 2) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, 3) Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L, 4) Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), 5) Aspartataminotransferase (AST) (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase) / (SGOT) Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 3 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5x ULN, 6) Patienterne skal have kreatininclearance estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault ligning på ≥50 mL/min: Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72, 7) a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd, 8) Urinprotein: kreatininforhold (UPC) ≤1 ELLER ≤2+ proteinuri på to på hinanden følgende målepinde taget med mindst 1 uges mellemrum. Patienter med 2+ proteinuri på dipstick skal også have UPC <0,5 på 2 på hinanden følgende prøver. 9) Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (systolisk blodtryk (SBP) ≤140 mmHg; diastolisk blodtryk (DBP) ≤ 90mmHg) på maksimalt 3 antihypertensive lægemidler. Patienterne skal have et blodtryk (BP) på ≤ 140/90 mmHg taget i klinikken af ​​en læge inden for 2 uger før start af undersøgelsen. Det anbefales kraftigt, at patienter, der er på tre antihypertensive medicin, følges af en kardiolog eller en primær læge til behandling af BP under undersøgelsen. 10) Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som: 1) Amenorrheic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, 2) Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausal området for kvinder under 50 år, 3) strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden, 4) kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation, 5) kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi)
• Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
• Patienter skal have evaluerbar sygdom - defineres som en af ​​følgende: 12.1 RECIST 1.1 målbar sygdom ELLER, 12.2 Evaluerbar sygdom (defineret som solide og cystiske abnormiteter på røntgenbilleder, der ikke opfylder RECIST 1.1 definitioner for mållæsioner ELLER ascites og/eller pleural effusion der er blevet patologisk påvist at være sygdomsrelateret) ved en CA125 > 2 gange ULN.
• Formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve fra den primære cancer skal være tilgængelig for central testning. Hvis der ikke er en skriftlig bekræftelse af tilgængeligheden af ​​en arkiveret tumorprøve før tilmelding, er patienten ikke kvalificeret til undersøgelsen. For at blive inkluderet i i) den valgfrie eksplorative genetiske forskning og ii) den valgfrie biomarkørforskning skal patienter opfylde følgende kriterier: 1) Udlevering af informeret samtykke til genetisk forskning, 2) Udlevering af informeret samtykke til biomarkørforskning
• Hvis en patient afslår at deltage i den valgfrie sonderende genetiske forskning eller den valgfrie biomarkørforskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Tidligere tilmelding eller randomisering i nærværende undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 60 måneder
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Enhver tidligere behandling med poly ADP-ribosepolymerase(PARP)-hæmmer (inklusive olaparib), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (inklusive durvalumab og tremelimumab).
• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år. Patienter med en historie med lokaliseret tredobbelt negativ brystkræft kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Hvile-EKG med korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før undersøgelsesbehandlingen
• Modtagelse af sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤21 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet Hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid pga. skemaet eller farmakokinetiske (PK) egenskaber for et middel, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og investigator
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne: 1) Patienter med Grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med hovedefterforskeren. 2) Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed kan forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med den primære investigator.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi (MDS/AML).
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.