Badanie uMbrella dotyczące ukierunkowanej terapii opartej na biomarkerach u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika opornym na platynę (AMBITION)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie rak surowiczy lub endometrioidalny o wysokim stopniu złośliwości, pierwotny rak otrzewnej lub jajowodów.
• Progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii opartej na platynie
• Kto otrzymał ≥ dwie linie chemioterapii
• Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
• Kobieta w wieku 20 lat starsza w momencie rozpoczęcia badania
• Masa ciała >30kg
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, jak zdefiniowano poniżej: 1) Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni, 2) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, 3) Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, 4) Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, 5) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / Aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy (SGPT)) ≤ 3 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN, 6) Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany za pomocą skali Cockcrofta-Gaulta równanie ≥50 ml/min: Oszacowany klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)a kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72, 7) a gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn, 8) Współczynnik białka do kreatyniny w moczu (UPC) ≤1 LUB ≤2+ białkomocz na dwóch kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie nie krótszym niż 1 tydzień. Pacjenci z białkomoczem 2+ w teście paskowym muszą również mieć UPC <0,5 w 2 kolejnych próbkach. 9) Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe (SBP) ≤140 mmHg; ciśnienie rozkurczowe (DBP) ≤ 90mmHg) na maksymalnie 3 lekach hipotensyjnych. Pacjenci muszą mieć ciśnienie krwi (BP) ≤ 140/90 mmHg zmierzone w warunkach klinicznych przez personel medyczny w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania. Zdecydowanie zaleca się, aby pacjenci przyjmujący trzy leki przeciwnadciśnieniowe byli obserwowani przez kardiologa lub lekarza podstawowej opieki zdrowotnej w celu kontrolowania BP podczas badania. 10) Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.
• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako: 1) brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, 2) poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie po menopauzie u kobiet poniżej 50 roku życia, 3) wywołane promieniowaniem wycięcie jajników z ostatnią miesiączką >1 rok temu, 4) menopauza indukowana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki, 5) sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci chcą i są w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić – zdefiniowaną jako jedną z następujących: 12.1 mierzalna choroba RECIST 1.1 LUB 12.2 choroba podlegająca ocenie (zdefiniowana jako lite i torbielowate nieprawidłowości w obrazowaniu radiograficznym, które nie spełniają definicji RECIST 1.1 dla zmian docelowych LUB wodobrzusze i/lub wysięk opłucnowy którego patologicznie wykazano, że jest związany z chorobą) w warunkach CA125 > 2 razy GGN.
• Próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) z raka pierwotnego musi być dostępna do badań centralnych. Jeśli przed włączeniem nie ma pisemnego potwierdzenia dostępności zarchiwizowanej próbki guza, pacjent nie kwalifikuje się do badania. W celu włączenia do i) opcjonalnych odkrywczych badań genetycznych oraz ii) opcjonalnych badań biomarkerów, pacjenci muszą spełnić następujące kryteria: 1) Wyrażenie świadomej zgody na badania genetyczne, 2) Wyrażenie świadomej zgody na badania biomarkerów
• Jeśli pacjent odmówi udziału w opcjonalnych eksploracyjnych badaniach genetycznych lub opcjonalnych badaniach biomarkerów, nie zostanie nałożona na niego żadna kara ani utrata korzyści. Pacjent nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Poprzednia rekrutacja lub randomizacja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 60 miesięcy
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem polimerazy rybozy poliADP (PARP) (w tym olaparybem), anty-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (w tym durwalumabem i tremelimumabem).
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1. stopnia 1 lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku kostnego) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥5 lat. Pacjenci z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Spoczynkowe EKG z skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤21 dni przed pierwszą dawką badanego leku Jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania z powodu harmonogramu lub właściwości farmakokinetycznych (PK) środka, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca/MedImmune i badacza
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia: 1) Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacje z głównym badaczem. 2) Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami sugerującymi zespół mielodysplastyczny/ostrą białaczkę szpikową (MDS/AML).
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.