Uno studio a ombrello sulla terapia mirata basata su biomarcatori in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente resistente al platino (AMBITION)

Criterio di inclusione:

• Cancro ovarico endometrioide, peritoneale primario o delle tube di Falloppio confermato istologicamente di alto grado sieroso o di alto grado.
• Progressione della malattia entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino
• Chi aveva ricevuto ≥ due linee di chemioterapia
• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Donna di età superiore ai 20 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Peso corporeo >30 kg
• I pazienti devono avere una funzionalità normale degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito: 1) Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni, 2) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, 3) Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L, 4) Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), 5) Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)) / Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 3 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5x ULN, 6) I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando il Cockcroft-Gault equazione di ≥50 mL/min: clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72, 7) a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi, 8) Proteine ​​urinarie: rapporto creatinina (UPC) ≤1 O ≤2+ proteinuria su due dipstick consecutivi prelevati a non meno di 1 settimana di distanza. I pazienti con proteinuria 2+ sul dipstick devono anche avere UPC <0,5 su 2 campioni consecutivi. 9) Pressione arteriosa adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica (SBP) ≤140 mmHg; pressione arteriosa diastolica (DBP) ≤ 90 mmHg) con un massimo di 3 farmaci antipertensivi. I pazienti devono avere una pressione arteriosa (PA) di ≤ 140/90 mmHg misurata in ambito clinico da un medico professionista entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio. Si raccomanda vivamente che i pazienti che assumono tre farmaci antipertensivi siano seguiti da un cardiologo o da un medico di base per la gestione della pressione arteriosa durante lo studio. 10) Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come: 1) amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni, 2) livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni, 3) indotta da radiazioni ovariectomia con ultime mestruazioni >1 anno fa, 4) menopausa indotta da chemioterapia con >1 anno di intervallo dall'ultima mestruazione, 5) sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• - I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• I pazienti devono avere una malattia valutabile - definire come uno dei seguenti: 12.1 RECIST 1.1 malattia misurabile OPPURE 12.2 malattia valutabile (definita come anomalie solide e cistiche all'imaging radiografico che non soddisfano le definizioni RECIST 1.1 per lesioni target O ascite e/o versamento pleurico che è stato patologicamente dimostrato essere correlato alla malattia) nel contesto di un CA125 > 2 volte ULN.
• Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal cancro primario deve essere disponibile per il test centrale. Se non c'è una conferma scritta della disponibilità di un campione di tumore archiviato prima dell'arruolamento, il paziente non è idoneo per lo studio. Per essere inclusi i) nella ricerca genetica esplorativa facoltativa e ii) nella ricerca facoltativa sui biomarcatori, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri: 1) Fornitura del consenso informato per la ricerca genetica, 2) Fornitura del consenso informato per la ricerca sui biomarcatori
• Se un paziente rifiuta di partecipare alla ricerca genetica esplorativa facoltativa o alla ricerca facoltativa sui biomarcatori, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
• Precedente arruolamento o randomizzazione nel presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 60 mesi
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore della poli ADP ribosio polimerasi (PARP) (incluso olaparib), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (inclusi durvalumab e tremelimumab).
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• ECG a riposo con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• Assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa di il programma o le proprietà farmacocinetiche (PK) di un agente, sarà richiesto un periodo di lavaggio più lungo, come concordato tra AstraZeneca/MedImmune e lo sperimentatore
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione: 1) I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo consultazione con il Principal Investigator. 2) I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Principal Investigator.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (MDS/AML).
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.