Um estudo abrangente da terapia direcionada baseada em biomarcadores em pacientes com câncer de ovário recorrente resistente à platina (AMBITION)

Critério de inclusão:

• Cânceres serosos ou endometrioides de alto grau histologicamente confirmados de ovário, peritoneal primário ou câncer de trompa de falópio.
• Progressão da doença dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina
• Quem recebeu ≥ duas linhas de quimioterapia
• Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Mulher com 20 anos a mais no momento da entrada no estudo
• Peso corporal > 30kg
• Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo: 1) Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias, 2) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, 3) Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L, 4) Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), 5) Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase de piruvato glutâmico sérico (SGPT)) ≤ 3 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN, 6) Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando o Cockcroft-Gault equação de ≥50 mL/min: Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72, 7) a onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens, 8) Proteína na urina: razão de creatinina (UPC) ≤1 OU ≤2+ proteinúria em duas tiras reagentes consecutivas tomadas com pelo menos 1 semana de intervalo. Pacientes com proteinúria 2+ na vareta também devem ter UPC <0,5 em 2 amostras consecutivas. 9) Pressão arterial adequadamente controlada (pressão arterial sistólica (PAS) ≤140 mmHg; pressão arterial diastólica (PAD) ≤ 90mmHg) com no máximo 3 medicamentos anti-hipertensivos. Os pacientes devem ter uma pressão arterial (PA) de ≤ 140/90 mmHg medida na clínica por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo. É fortemente recomendado que os pacientes que estão tomando três medicamentos anti-hipertensivos sejam acompanhados por um cardiologista ou um clínico geral para controle da PA durante o estudo. 10) Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como: 1) Amenorreica por 1 ano ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos, 2) Hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos, 3) induzida por radiação ooforectomia com última menstruação >1 ano atrás, 4) menopausa induzida por quimioterapia com >1 ano de intervalo desde a última menstruação, 5) esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Os pacientes desejam e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• Os pacientes devem ter doença avaliável - definir como um dos seguintes: 12.1 RECIST 1.1 doença mensurável OU, 12.2 doença avaliável (definida como anormalidades sólidas e císticas em imagens radiográficas que não atendem às definições RECIST 1.1 para lesões-alvo OU ascite e/ou derrame pleural que foi patologicamente demonstrado estar relacionado à doença) no cenário de um CA125 > 2 vezes o LSN.
• A amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) do câncer primário deve estar disponível para testes centrais. Se não houver confirmação por escrito da disponibilidade de uma amostra de tumor arquivada antes da inscrição, o paciente não é elegível para o estudo. Para inclusão em i) pesquisa genética exploratória opcional e ii) pesquisa opcional de biomarcadores, os pacientes devem atender aos seguintes critérios: 1) Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética, 2) Fornecimento de consentimento informado para pesquisa de biomarcadores
• Se um paciente se recusar a participar da pesquisa genética exploratória opcional ou da pesquisa opcional de biomarcadores, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Inscrição prévia ou randomização no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 60 meses
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de poli ADP ribose polimerase (PARP) (incluindo olaparibe), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (incluindo durvalumabe e tremelimumabe).
• Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos. Pacientes com história de câncer de mama triplo negativo localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente
• ECG de repouso com intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo Se o tempo de eliminação suficiente não tiver ocorrido devido a o cronograma ou as propriedades farmacocinéticas (PK) de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca/MedImmune e o investigador
• Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão: 1) Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Investigador Principal. 2) Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Investigador Principal.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (MDS/AML).
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.