Un estudio uMbrella de terapia dirigida impulsada por biomarcadores en pacientes con cáncer de ovario recurrente resistente al platino (AMBITION)

Criterios de inclusión:

• Cánceres de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio de alto grado serosos o endometrioides de alto grado confirmados histológicamente.
• Progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia basada en platino
• Que habían recibido ≥ dos líneas de quimioterapia
• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Mujer de 20 años de edad mayor al momento de ingresar al estudio
• Peso corporal >30 kg
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación: 1) Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl sin transfusión de sangre en los últimos 28 días, 2) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, 3) Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L, 4) Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN), 5) Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa de piruvato glutámico sérico (SGPT)) ≤ 3 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces el LSN, 6) Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada mediante el Cockcroft-Gault ecuación de ≥50 mL/min: Aclaramiento de creatinina estimado = (140 años [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72, 7) a donde F=0.85 para mujeres y F=1 para hombres, 8) Proteína en orina: proporción de creatinina (UPC) ≤1 O ≤2+ proteinuria en dos tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia. Los pacientes con proteinuria 2+ en tira reactiva también deben tener UPC <0,5 en 2 muestras consecutivas. 9) Presión arterial adecuadamente controlada (presión arterial sistólica (PAS) ≤ 140 mmHg; presión arterial diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg) con un máximo de 3 medicamentos antihipertensivos. Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) de ≤ 140/90 mmHg tomada en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio. Se recomienda encarecidamente que los pacientes que toman tres medicamentos antihipertensivos sean seguidos por un cardiólogo o un médico de atención primaria para el control de la PA durante el estudio. 10) Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. Posmenopáusica se define como: 1) amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos, 2) niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años, 3) inducida por radiación ooforectomía con última menstruación hace >1 año, 4) menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación, 5) esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral)
• Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable, definida como una de las siguientes: 12.1 RECIST 1.1 enfermedad medible O, 12.2 Enfermedad evaluable (definida como anomalías sólidas y quísticas en imágenes radiográficas que no cumplen con las definiciones de RECIST 1.1 para lesiones diana O ascitis y/o derrame pleural que se ha demostrado patológicamente que está relacionado con la enfermedad) en el contexto de un CA125 > 2 veces el LSN.
• La muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) del cáncer primario debe estar disponible para la prueba central. Si no hay una confirmación por escrito de la disponibilidad de una muestra de tumor archivada antes de la inscripción, el paciente no es elegible para el estudio. Para la inclusión en i) la investigación genética exploratoria opcional y ii) la investigación de biomarcadores opcional, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios: 1) Provisión de consentimiento informado para investigación genética, 2) Provisión de consentimiento informado para investigación de biomarcadores
• Si un paciente se niega a participar en la investigación genética exploratoria opcional o en la investigación de biomarcadores opcional, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Inscripción previa o aleatorización en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 60 meses
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Cualquier tratamiento previo con inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) (incluido olaparib), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (incluidos durvalumab y tremelimumab).
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratada curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• ECG en reposo con intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido a el programa o las propiedades farmacocinéticas (PK) de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador
• Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión: 1) Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consulta con el investigador principal. 2) Los pacientes con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (MDS/AML).
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.