Een overkoepelende studie van BIomarker-gestuurde gerichte therapie bij patiënten met platina-resistente recidiverende eierstokkanker (AMBITION)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde hoogwaardige sereuze of hoogwaardige endometrioïde ovarium-, primaire peritoneale of eileiderkankers.
• Ziekteprogressie binnen 6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde chemotherapie
• Die ≥ twee lijnen chemotherapie hadden gekregen
• Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Vrouw van 20 jaar ouder op het moment van binnenkomst in de studie
• Lichaamsgewicht >30kg
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd: 1) Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen, 2) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, 3) Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L, 4) Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), 5) Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamicpyruvaattransaminase (SGPT)) ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze ≤ 5x ULN moeten zijn, 6) De creatinineklaring van patiënten moet worden geschat met behulp van de Cockcroft-Gault vergelijking van ≥50 ml/min: geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaar]) x gewicht (kg) (x F)a serumcreatinine (mg/dL) x 72, 7) a waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen, 8) Urine-eiwit:creatinine-ratio (UPC) ≤1 OF ≤2+ proteïnurie op twee opeenvolgende dipsticks genomen met een tussenpoos van niet minder dan 1 week. Patiënten met 2+ proteïnurie op de peilstok moeten ook UPC <0,5 hebben op 2 opeenvolgende monsters. 9) Adequaat gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk (SBP) ≤140 mmHg; diastolische bloeddruk (DBP) ≤ 90 mmHg) op maximaal 3 antihypertensiva. Patiënten moeten een bloeddruk (BP) van ≤ 140/90 mmHg hebben die binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie in de kliniek door een medische professional is gemeten. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat patiënten die drie antihypertensiva gebruiken tijdens het onderzoek worden gevolgd door een cardioloog of een huisarts voor de behandeling van BP. 10) Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als: 1) amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen, 2) niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50, 3) door straling veroorzaakte ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden, 4) chemotherapie-geïnduceerde menopauze met >1 jaar interval sinds laatste menstruatie, 5) chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
• Patiënten moeten evalueerbare ziekte hebben - definiëren als een van de volgende: 12.1 RECIST 1.1 meetbare ziekte OF, 12.2 Evalueerbare ziekte (gedefinieerd als solide en cystische afwijkingen op radiografische beeldvorming die niet voldoen aan de RECIST 1.1-definities voor doellaesies OF ascites en/of pleurale effusie waarvan pathologisch is aangetoond dat het ziektegerelateerd is) in de setting van een CA125 > 2 keer ULN.
• In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster van de primaire kanker moet beschikbaar zijn voor centraal onderzoek. Als er vóór inschrijving geen schriftelijke bevestiging is van de beschikbaarheid van een gearchiveerd tumormonster, komt de patiënt niet in aanmerking voor het onderzoek. Voor opname in i) het optionele verkennend genetisch onderzoek en ii) het optionele biomarkeronderzoek moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen: 1) Geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek, 2) Geïnformeerde toestemming voor biomarkeronderzoek
• Als een patiënt weigert deel te nemen aan het facultatief verkennend genetisch onderzoek of het facultatief biomarkeronderzoek, volgt er geen boete of verlies van voordeel voor de patiënt. De patiënt wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
• Eerdere inschrijving of randomisatie in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 60 maanden
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Elke eerdere behandeling met poly-ADP-ribosepolymerase(PARP)-remmer (inclusief olaparib), anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 (inclusief durvalumab en tremelimumab).
• Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze hun adjuvante chemotherapie meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Rust-ECG met gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel Als er onvoldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de farmacokinetische (PK) eigenschappen van een middel, is een langere uitwasperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de onderzoeker
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria: 1) Patiënten met Graad ≥2 neuropathie zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de hoofdonderzoeker. 2) Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML).
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.