L'enzalutamide et la décitabine dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Documentation histologique ou cytologique du diagnostic de cancer de la prostate, tous sous-types histologiques inclus.

• Cancer de la prostate métastatique progressif documenté résistant à la castration (mCRPC) basé sur au moins un des critères suivants :

  • Progression du PSA définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2 ng/mL qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un minimum d'un intervalle d'une semaine et un PSA minimum de 2 ng/mL
  • Progression des tissus mous définie comme une augmentation >= 20 % de la somme du diamètre le plus long (LD) de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite somme de LD depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions
  • Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) ou (nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s)) par scintigraphie osseuse
  • Si sur un anti-androgène, doit avoir une progression documentée 6 semaines après l'arrêt du traitement anti-androgène
• Disposé à subir une biopsie, s'il existe un site de biopsie facilement disponible, c'est-à-dire des métastases nodales ou viscérales (si des échantillons d'archives adéquats de mCRPC fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ne sont pas disponibles (ou si la biopsie a été prise plus de 6 mois après le début de traitement de l'étude), une nouvelle biopsie du CPRCm avant le traitement doit être obtenue)
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Avoir de la testostérone < 50 ng/dL. Remarque : Les patients doivent poursuivre la privation primaire d'androgènes avec un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste) s'ils n'ont pas subi d'orchidectomie
• Globules blancs >= 1,5 x 10^9/L (obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Plaquettes (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (obtenues dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Hémoglobine (HGB) >= 9 g/dL (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Potassium (K), calcium total (CA) (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium (NA) et phosphore dans les limites normales pour l'établissement ou corrigé dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude (obtenu dans les 14 jours avant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Créatinine sérique (CREAT) = < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST doivent toujours être =< 2,5 x LSN. Les patients présentant des métastases hépatiques et des taux d'AST/ALT supérieurs à cette limite ne seront pas inscrits (obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Bilirubine sérique totale =< 1,5 x LSN ; ou bilirubine totale (TBILI) = < 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux (sans écraser, dissoudre ou mâcher des comprimés)
• Phase Ib uniquement : un traitement antérieur par enzalutamide et/ou d'autres traitements approuvés pour le CPRC sont acceptables
• Phase II uniquement : les participants DOIVENT être naïfs de traitement dans le cadre du CRPC : c'est-à-dire qu'ils n'ont jamais été exposés à l'acétate d'abiratérone ou à d'autres inhibiteurs spécifiques du CYP-17 ; aucune exposition antérieure à l'enzalutamide ou à des agents expérimentaux ciblant les récepteurs aux androgènes (AR) ; et aucune exposition antérieure à la chimiothérapie et/ou au RAD-223
• Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude. Les hommes sexuellement actifs ne devraient pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors que son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le participant ou le représentant légal doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant/le comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude

Critère d'exclusion:

• Phase II uniquement : exposition antérieure à l'acétate d'abiratérone
• Phase II uniquement : exposition antérieure à des agents hypométhylants comme l'azacytidine ou la décitabine
• Phase II uniquement : chimiothérapie antérieure pour une maladie résistante à la castration. La chimiothérapie administrée dans le cadre sensible à la castration est autorisée si elle est arrêtée au moins 4 semaines avant le début du traitement
• Phase II uniquement : thérapie isotopique antérieure avec du strontium-89, du samarium ou du radium-223 dans les 12 semaines suivant le début du traitement
• Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues
• Le participant a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans suivant le début du traitement, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un cancer de la peau non mélanomateux
• Le participant a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire)

• Le participant a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements récents, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le début du traitement
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Lors du dépistage par électrocardiographie (ECG) à 12 dérivations, l'un des paramètres cardiaques suivants : bradycardie (fréquence cardiaque < 50 au repos), tachycardie (fréquence cardiaque > 90 au repos), intervalle PR > 220 msec, intervalle QRS > 109 msec ou, formule de correction (QTcF) > 450 msec. Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du traitement :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse et les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Médicaments qui ont un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes
  • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires
• Patient ayant reçu une radiothérapie = < 4 semaines avant le début du traitement ou une radiothérapie à champ limité pour palliation = < 2 semaines avant le début du traitement et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à ce traitement (les exceptions incluent l'alopécie ) et/ou chez qui >= 30 % de la moelle osseuse a été irradiée
• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC)
• Patients souffrant de troubles convulsifs
• Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) version 4.03 grade < 1 (exception à ce critère : les patients avec n'importe quel grade d'alopécie sont autorisés à entrer dans le étude)
• Le participant a toute autre condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui causerait, chez l'investigateur jugement, un risque inacceptable pour la sécurité
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole
• Toute condition qui, selon l'enquêteur l'opinion considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude