Enzalutamida y decitabina en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Documentación histológica o citológica del diagnóstico de cáncer de próstata, incluidos todos los subtipos histológicos.

• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) progresivo documentado según al menos uno de los siguientes criterios:

  • Progresión del PSA definida como un aumento del 25 % sobre el valor inicial con un aumento en el valor absoluto de al menos 2 ng/mL que se confirma con otro nivel de PSA con un intervalo mínimo de 1 semana y un PSA mínimo de 2 ng/mL
  • Progresión de los tejidos blandos definida como un aumento >= 20 % en la suma del diámetro más largo (LD) de todas las lesiones diana en función de la suma más pequeña de LD desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas
  • Progresión de la enfermedad ósea (enfermedad evaluable) o (nuevas lesiones óseas) mediante gammagrafía ósea
  • Si toma un antiandrógeno, debe haber una progresión documentada 6 semanas después de suspender la terapia antiandrógena
• Dispuesto a someterse a una biopsia, si el sitio de la biopsia está fácilmente disponible, es decir, metástasis ganglionar o visceral (si no se dispone de muestras adecuadas de archivo de mCRPC fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE) (o la biopsia se tomó durante más de 6 meses desde el comienzo de la tratamiento del estudio), se debe obtener una nueva biopsia de CPRCm antes del tratamiento)
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Tener testosterona < 50 ng/dL. Nota: Los pacientes deben continuar con la deprivación androgénica primaria con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (agonista o antagonista) si no se han sometido a una orquiectomía
• Glóbulos blancos >= 1,5 x 10^9/L (obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (obtenidas dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento)
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL (obtenida dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento)
• Potasio (K), calcio total (CA) (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio (NA) y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio (obtenido dentro de los 14 días antes del inicio del tratamiento)
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica (CREAT) = < 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (obtenido dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, la ALT y la AST aún deben ser =< 2,5 x LSN. No se incluirán pacientes con metástasis hepáticas y AST/ALT por encima de este límite (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN; o bilirrubina total (TBILI) =< 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales (sin triturar, disolver o masticar tabletas)
• Fase Ib solamente: el tratamiento previo con enzalutamida y/u otros tratamientos aprobados para el CPRC son aceptables
• Fase II solamente: Los participantes DEBEN ser vírgenes al tratamiento en el entorno de CRPC: es decir, no haber estado expuestos previamente al acetato de abiraterona y otros inhibidores específicos de CYP-17; sin exposición previa a enzalutamida o agentes dirigidos a receptores de andrógenos (AR) en investigación; y sin exposición previa a quimioterapia o RAD-223
• Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y durante al menos 3 meses después de suspender el tratamiento del estudio. Los hombres sexualmente activos no deben engendrar un hijo durante este período. Los hombres vasectomizados deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El participante o representante legal debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Solo fase II: exposición previa al acetato de abiraterona
• Solo fase II: exposición previa a agentes hipometilantes como azacitidina o decitabina
• Solo fase II: Quimioterapia previa para enfermedad resistente a la castración. La quimioterapia administrada en un entorno sensible a la castración está permitida si se suspende al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
• Fase II solamente: terapia previa con isótopos con estroncio-89, samario o radio-223 dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento
• Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas
• El participante tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores al inicio del tratamiento, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanomatoso
• El participante tiene un historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas no son obligatorias)

• El participante tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • En el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, cualquiera de los siguientes parámetros cardíacos: bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 en reposo), taquicardia (frecuencia cardíaca > 90 en reposo), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms o Fridericia fórmula de corrección (QTcF) > 450 mseg. Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo

• El paciente está recibiendo actualmente cualquiera de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes del inicio del tratamiento:

  • Inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo y pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
  • Medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
  • Preparados/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos
• Paciente que haya recibido radioterapia = < 4 semanas antes del inicio del tratamiento o radiación de campo limitado para paliación = < 2 semanas antes del inicio del tratamiento y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia ) y/o en quienes >= 30% de la médula ósea fue irradiada
• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC)
• Pacientes con trastorno convulsivo
• El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.03 grado < 1 (excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudiar)
• El participante tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que podría causar, en opinión del investigador, juicio, un riesgo de seguridad inaceptable
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
• Cualquier condición que en el investigador?s opinión considera que el participante es un candidato inadecuado para recibir el fármaco del estudio