Enzalutamide e Decitabina nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico

Criterio di inclusione:

• Documentazione istologica o citologica della diagnosi di cancro alla prostata, inclusi tutti i sottotipi istologici.

• Carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico progressivo documentato (mCRPC) basato su almeno uno dei seguenti criteri:

  • Progressione del PSA definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2 ng/ml confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2 ng/ml
  • Progressione dei tessuti molli definita come un aumento >= 20% della somma del diametro più lungo (LD) di tutte le lesioni bersaglio sulla base della somma minima del LD dall'inizio del trattamento o la comparsa di una o più nuove lesioni
  • Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) o (nuove lesioni ossee) mediante scintigrafia ossea
  • Se in trattamento con un antiandrogeno, deve aver documentato la progressione 6 settimane dopo l'interruzione della terapia antiandrogena
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia, se è presente un sito di biopsia prontamente disponibile, ad esempio metastasi linfonodali o viscerali (se non sono disponibili campioni di archivio mCRPC fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) adeguati (o la biopsia è stata eseguita per più di 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio), è necessario ottenere una nuova biopsia mCRPC pre-trattamento)
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• Avere testosterone < 50 ng/dL. Nota: i pazienti devono continuare la deprivazione androgenica primaria con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista) se non sono stati sottoposti a orchiectomia
• Globuli bianchi >= 1,5 x 10^9/L (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Piastrine (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Emoglobina (HGB) >= 9 g/dL (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Potassio (K), calcio totale (CA) (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio (NA) e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Creatinina sierica (CREAT) =< 1,5 mg/dL o clearance della creatinina > 50 mL/min (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ancora =< 2,5 x ULN. Non verranno arruolati pazienti con metastasi epatiche e AST/ALT superiori a questo limite (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 x ULN; o bilirubina totale (TBILI) =< 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali (senza frantumare, sciogliere o masticare compresse)
• Solo fase Ib: sono accettabili un precedente trattamento con enzalutamide e/o altri trattamenti approvati per CRPC
• Solo fase II: i partecipanti DEVONO essere na?ve al trattamento nell'impostazione CRPC: cioè, nessuna precedente esposizione ad abiraterone acetato altri inibitori specifici del CYP-17; nessuna precedente esposizione ad enzalutamide o ad agenti mirati al recettore degli androgeni (AR) sperimentali; e nessuna precedente esposizione a chemioterapia e/o RAD-223
• I maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco in studio e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I maschi sessualmente attivi non dovrebbero procreare durante questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Il partecipante o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di esclusione:

• Solo fase II: precedente esposizione ad abiraterone acetato
• Solo fase II: precedente esposizione ad agenti ipometilanti come azacitidina o decitabina
• Solo fase II: precedente chemioterapia per malattia resistente alla castrazione. La chemioterapia somministrata in contesti sensibili alla castrazione è consentita se interrotta almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Solo fase II: precedente terapia isotopica con stronzio-89, samario o radio-223 entro 12 settimane dall'inizio del trattamento
• - Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche note
• - Il partecipante presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo non melanomatoso
• Il partecipante ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio)

• Il partecipante ha una cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Durante lo screening dell'elettrocardiografia a 12 derivazioni (ECG), uno qualsiasi dei seguenti parametri cardiaci: bradicardia (frequenza cardiaca < 50 a riposo), tachicardia (frequenza cardiaca > 90 a riposo), intervallo PR > 220 msec, intervallo QRS > 109 msec o, Fridericia's formula di correzione (QTcF) > 450 msec. Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo e pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
  • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia =< 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o radiazioni a campo limitato per la palliazione =< 2 settimane prima dell'inizio del trattamento e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia ) e/o in cui è stato irradiato >= 30% del midollo osseo
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti con disturbi convulsivi
• Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute (NCI) grado < 1 (eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nel studio)
• - Il partecipante ha qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe causare, nello sperimentatore giudizio, un rischio inaccettabile per la sicurezza
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Qualsiasi condizione che nell'investigatore? S l'opinione ritiene che il partecipante sia un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio