Enzalutamid og decitabin i behandling av pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentasjon av diagnose av prostatakreft, alle histologiske undertyper inkludert.

• Dokumentert progressiv metastatisk kastratresistent prostatakreft (mCRPC) basert på minst ett av følgende kriterier:

  • PSA-progresjon definert som 25 % økning i forhold til baseline-verdien med en økning i absoluttverdien på minst 2 ng/mL som bekreftes av et annet PSA-nivå med minimum 1 ukes intervall og minimum PSA på 2 ng/ml
  • Bløtvevsprogresjon definert som en økning >= 20 % i summen av den lengste diameteren (LD) av alle mållesjoner basert på den minste summen LD siden behandlingen startet eller utseendet til en eller flere nye lesjoner
  • Progresjon av beinsykdom (evaluerbar sykdom) eller (nye beinlesjoner) ved beinskanning
  • Hvis på et anti-androgen, må det ha dokumentert progresjon 6 uker etter avsluttet anti-androgenbehandling
• Villig til å gjennomgå en biopsi, hvis lett tilgjengelig biopsisted er tilstede, dvs. nodal eller visceral metastase (hvis tilstrekkelige formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) arkiv-mCRPC-prøver ikke er tilgjengelig (eller biopsi ble tatt lenger enn 6 måneder fra starten av studiebehandling), må det innhentes en ny mCRPC-biopsi før behandling)
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Har testosteron < 50 ng/dL. Merk: Pasienter må fortsette primært androgen-deprivasjon med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analog (agonist eller antagonist) hvis de ikke har gjennomgått orkiektomi
• Hvite blodlegemer >= 1,5 x 10^9/L (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Blodplater (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dL (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Kalium (K), totalt kalsium (CA) (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium (NA) og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin (oppnådd innen 14 dager) før behandlingsstart)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Serumkreatinin (CREAT) =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance > 50 ml/min (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN. Dersom pasienten har levermetastaser, må ALAT og ASAT fortsatt være =< 2,5 x ULN. Pasienter med levermetastaser og ASAT/ALAT over denne grensen vil ikke bli registrert (innhentet innen 14 dager før behandlingsstart)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN; eller total bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart)
• Evne til å svelge og beholde oral medisin (uten å knuse, løse opp eller tygge tabletter)
• Kun fase Ib: Tidligere enzalutamidbehandling og/eller andre godkjente behandlinger for CRPC er akseptable
• Kun fase II: Deltakerne MÅ være behandlingsnav i CRPC-innstillingen: dvs. ingen tidligere eksponering for abirateronacetat andre spesifikke CYP-17-hemmere; ingen tidligere eksponering for enzalutamid eller undersøkelsesmidler målrettet mot androgenreseptorer (AR); og ingen tidligere eksponering for kjemoterapi og eller RAD-223
• Seksuelt aktive menn må godta å bruke kondom under samleie mens de tar studiemedikamentet og i minst 3 måneder etter avsluttet studiebehandling. Seksuelt aktive menn bør ikke få barn i denne perioden. En kondom er nødvendig for å bli brukt av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens partneren deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Deltaker eller juridisk representant må forstå den undersøkende karakteren til denne studien og signere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre

Ekskluderingskriterier:

• Kun fase II: Tidligere eksponering for abirateronacetat
• Kun fase II: Tidligere eksponering for hypometylerende midler som azacytidin eller decitabin
• Kun fase II: Tidligere kjemoterapi for kastrasjonsresistent sykdom. Kjemoterapi gitt i kastrasjonssensitive omgivelser er tillatt hvis den avsluttes minst 4 uker før behandlingsstart
• Kun fase II: Tidligere isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 innen 12 uker etter behandlingsstart
• Deltakere med kjente symptomatiske hjernemetastaser
• Deltakeren har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter behandlingsstart, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller ikke-melanomatøs hudkreft
• Deltakeren har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (testing ikke obligatorisk)

• Deltakeren har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hendelser, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før behandlingsstart
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Ved screening av elektrokardiografi med 12 avledninger (EKG), noen av følgende hjerteparametre: bradykardi (hjertefrekvens < 50 i hvile), takykardi (puls > 90 i hvile), PR-intervall > 220 msek, QRS-intervall > 109 msek eller, Fridericias korreksjonsformel (QTcF) > 450 msek. Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før behandlingsstart:

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider og pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • Medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
  • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd
• Pasient som har mottatt strålebehandling =< 4 uker før behandlingsstart eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 2 uker før behandlingsstart og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik terapi (unntak inkluderer alopecia ) og/eller hos hvem >= 30 % av benmargen ble bestrålt
• Pasienter med sentralnervesystem (CNS) involvering
• Pasienter med anfallsforstyrrelse
• Pasienten har ikke kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03 grad < 1 (unntak fra dette kriteriet: pasienter med hvilken som helst grad av alopecia har lov til å gå inn i studere)
• Deltakeren har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som kan forårsake, i etterforskerens dømmekraft, en uakseptabel sikkerhetsrisiko
• Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav
• Enhver tilstand som i etterforskerens mening anser deltakeren som en uegnet kandidat til å motta studiemedisin