Энзалутамид и децитабин в лечении пациентов с метастатическим раком предстательной железы, резистентным к кастрации

Критерии включения:

• Гистологическая или цитологическая документация диагноза рака предстательной железы, включая все гистологические подтипы.

• Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) на основании хотя бы одного из следующих критериев:

  • Прогрессирование ПСА определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с минимальным интервалом в 1 неделю и минимальным уровнем ПСА 2 нг/мл.
  • Прогрессирование мягких тканей определяется как увеличение >= 20% суммы наибольшего диаметра (LD) всех поражений-мишеней на основе наименьшей суммы LD с момента начала лечения или появление одного или нескольких новых поражений.
  • Прогрессирование заболевания костей (поддающееся оценке заболевание) или (новые поражения костей) при сканировании костей
  • При приеме антиандрогенов должно быть подтверждено прогрессирование через 6 недель после прекращения антиандрогенной терапии.
• Готов пройти биопсию, если имеется легкодоступный участок биопсии, т. е. метастазы в лимфатические узлы или внутренние органы (если адекватные фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) архивные образцы мКРРПЖ недоступны (или биопсия была взята более чем через 6 месяцев после начала лечения). исследуемое лечение), необходимо получить свежую биопсию мКРРПЖ перед лечением)
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Уровень тестостерона < 50 нг/дл. Примечание. Пациенты должны продолжать первичную андрогенную депривацию с применением аналога лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) (агониста или антагониста), если они не подвергались орхиэктомии.
• Лейкоциты >= 1,5 x 10^9/л (получены в течение 14 дней до начала лечения)
• Тромбоциты (UNVPLT) >= 100 x 10^9/л (получены в течение 14 дней до начала лечения)
• Гемоглобин (HGB) >= 9 г/дл (получено в течение 14 дней до начала лечения)
• Калий (K), общий кальций (CA) (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий (NA) и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками до первой дозы исследуемого препарата (получено в течение 14 дней). до начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (получено в течение 14 дней до начала лечения)
• Креатинин сыворотки (CREAT) = < 1,5 мг/дл или клиренс креатинина > 50 мл/мин (данные в течение 14 дней до начала лечения)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ должны быть < 2,5 x ВГН. Пациенты с метастазами в печень и уровнем АСТ/АЛТ выше этого предела не будут включены в исследование (полученные в течение 14 дней до начала лечения).
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН; или общий билирубин (ТБИЛИ) = < 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера (данные в течение 14 дней до начала лечения)
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства (без дробления, растворения или жевания таблеток)
• Только фаза Ib: допустимо предшествующее лечение энзалутамидом и/или другие одобренные методы лечения КРРПЖ.
• Только фаза II: участники ДОЛЖНЫ быть наивными в условиях КРРПЖ: т. е. ранее не подвергались воздействию абиратерона ацетата и других специфических ингибиторов CYP-17; отсутствие предшествующего воздействия энзалутамида или исследуемых препаратов, нацеленных на рецепторы андрогенов (AR); и отсутствие предшествующего воздействия химиотерапии и/или RAD-223
• Сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Сексуально активные мужчины не должны заводить ребенка в этот период. Мужчинам, перенесшим вазэктомию, необходимо использовать презерватив, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, когда ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Только фаза II: предварительное воздействие абиратерона ацетата
• Только фаза II: предварительное воздействие гипометилирующих агентов, таких как азацитидин или децитабин.
• Только фаза II: предшествующая химиотерапия резистентного к кастрации заболевания. Химиотерапия, проводимая в условиях, чувствительных к кастрации, допустима, если прекращена по крайней мере за 4 недели до начала лечения.
• Только фаза II: предшествующая изотопная терапия стронцием-89, самарием или радием-223 в течение 12 недель после начала лечения.
• Участники с известными симптоматическими метастазами в головной мозг
• У участника имеется одновременное злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после начала лечения, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака или немеланоматозного рака кожи.
• У участника есть известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным)

• У участника имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние события, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до начала лечения
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • При скрининговой электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях любой из следующих сердечных параметров: брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 в покое), тахикардия (частота сердечных сокращений > 90 в покое), интервал PR > 220 мс, интервал QRS > 109 мс или синдром Фридериции. поправочная формула (QTcF) > 450 мс. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе

• Пациент в настоящее время получает любое из следующих лекарств, и его нельзя прекращать за 7 дней до начала лечения:

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута и помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Лекарства, которые имеют известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии.
  • Травяные сборы/лекарства, БАДы
• Пациенты, получившие лучевую терапию =< 4 недель до начала лечения или облучение ограниченным полем для паллиативной терапии =< 2 недель до начала лечения и не восстановившиеся до степени 1 или лучше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию). ) и/или у которых было облучено >= 30% костного мозга
• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС)
• Пациенты с судорожным синдромом
• Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 4.03, степень <1 (исключение из этого критерия: пациенты с любой степенью алопеции допускаются в исследование). изучать)
• У участника есть какое-либо другое серьезное и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать суждение, неприемлемый риск для безопасности
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Любое условие, которое в следователе? мнение считает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата