Enzalutamida e Decitabina no Tratamento de Pacientes com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• Documentação histológica ou citológica do diagnóstico de câncer de próstata, incluindo todos os subtipos histológicos.

• Câncer de próstata resistente à castração metastático progressivo documentado (mCRPC) com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Progressão do PSA definida como aumento de 25% sobre o valor basal com aumento no valor absoluto de pelo menos 2 ng/mL confirmado por outro nível de PSA com intervalo mínimo de 1 semana e PSA mínimo de 2 ng/mL
  • Progressão dos tecidos moles definida como um aumento >= 20% na soma do maior diâmetro (LD) de todas as lesões-alvo com base na menor soma LD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões
  • Progressão da doença óssea (doença avaliável) ou (novas lesões ósseas) por cintilografia óssea
  • Se estiver tomando um antiandrogênico, deve ter progressão documentada 6 semanas após a interrupção da terapia antiandrogênica
• Disposto a se submeter a uma biópsia, se o local da biópsia prontamente disponível estiver presente, ou seja, metástase visceral ou nodal (se as amostras adequadas de arquivo de mCRPC fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) não estiverem disponíveis (ou a biópsia foi realizada há mais de 6 meses desde o início da tratamento do estudo), uma nova biópsia de mCRPC pré-tratamento precisa ser obtida)
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Ter testosterona < 50 ng/dL. Observação: os pacientes devem continuar a privação androgênica primária com um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (agonista ou antagonista) se não tiverem sido submetidos à orquiectomia
• Glóbulos brancos >= 1,5 x 10^9/L (obtidos 14 dias antes do início do tratamento)
• Plaquetas (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (obtidas 14 dias antes do início do tratamento)
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL (obtida até 14 dias antes do início do tratamento)
• Potássio (K), cálcio total (CA) (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio (NA) e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo (obtida em 14 dias antes do início do tratamento)
• Índice normalizado internacional (INR) = < 1,5 (obtido 14 dias antes do início do tratamento)
• Creatinina sérica (CREAT) =< 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina > 50 mL/min (obtida até 14 dias antes do início do tratamento)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST ainda devem ser =< 2,5 x LSN. Pacientes com metástases hepáticas e AST/ALT acima deste limite não serão inscritos (obtidos até 14 dias antes do início do tratamento)
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN; ou bilirrubina total (TBILI) = < 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada (obtida 14 dias antes do início do tratamento)
• Capacidade de engolir e reter medicação oral (sem esmagar, dissolver ou mastigar comprimidos)
• Fase Ib apenas: tratamento prévio com enzalutamida e/ou outros tratamentos aprovados para CRPC são aceitáveis
• Fase II apenas: Os participantes DEVEM ser virgens de tratamento no ambiente CRPC: ou seja, sem exposição prévia ao acetato de abiraterona e outros inibidores específicos do CYP-17; sem exposição prévia à enzalutamida ou a agentes direcionados ao receptor androgênico (AR) em investigação; e sem exposição prévia à quimioterapia e ou RAD-223
• Homens sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por pelo menos 3 meses após interromper o tratamento do estudo. Homens sexualmente ativos não devem ter filhos durante esse período. Um preservativo é necessário para ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a entrega da droga através do fluido seminal. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo

Critério de exclusão:

• Fase II apenas: exposição prévia ao acetato de abiraterona
• Fase II apenas: exposição prévia a agentes hipometilantes como azacitidina ou decitabina
• Fase II apenas: Quimioterapia prévia para doença resistente à castração. A quimioterapia administrada no cenário sensível à castração é permitida se interrompida pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento
• Fase II apenas: terapia prévia de isótopos com estrôncio-89, samário ou rádio-223 dentro de 12 semanas após o início do tratamento
• Participantes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas
• O participante tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos do início do tratamento, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso tratado adequadamente ou câncer de pele não melanoma
• O participante tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste não obrigatório)

• O participante tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores ao início do tratamento
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Na triagem do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, qualquer um dos seguintes parâmetros cardíacos: bradicardia (frequência cardíaca < 50 em repouso), taquicardia (frequência cardíaca > 90 em repouso), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms ou, Fridericia fórmula de correção (QTcF) > 450 mseg. Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo

• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes do início do tratamento:

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja e pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  • Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
  • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos
• Paciente que recebeu radioterapia =< 4 semanas antes do início do tratamento ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes do início do tratamento e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia ) e/ou em quem >= 30% da medula óssea foi irradiada
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC)
• Pacientes com transtorno convulsivo
• O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03 grau < 1 (exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudar)
• O participante tem qualquer outra condição médica grave e/ou descontrolada concomitante que causaria, na opinião do investigador, julgamento, um risco de segurança inaceitável
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
• Qualquer condição que no investigador? opinião considera o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo