Enzalutamid és decitabin áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A prosztatarák diagnózisának szövettani vagy citológiai dokumentációja, beleértve az összes szövettani altípust.

• Dokumentált progresszív metasztatikus kasztrált rezisztens prosztatarák (mCRPC) a következő kritériumok legalább egyike alapján:

  • A PSA progressziója a kiindulási értékhez képest 25%-os növekedés, az abszolút érték legalább 2 ng/ml-es növekedése mellett, amelyet egy másik PSA-szint igazol, minimum 1 hetes intervallummal és legalább 2 ng/ml PSA-val.
  • A lágyszöveti progresszió az összes céllézió leghosszabb átmérőjének (LD) összegének >= 20%-os növekedéseként definiálva a kezelés megkezdése óta eltelt legkisebb LD-összeg alapján, vagy egy vagy több új elváltozás megjelenése
  • A csontbetegség (értékelhető betegség) vagy (új csontelváltozás(ok)) progressziója csontvizsgálattal
  • Ha antiandrogént szed, dokumentált progressziónak kell lennie 6 héttel az antiandrogén terápia leállítása után
• Hajlandó a biopszia elvégzésére, ha könnyen elérhető biopsziás hely van, azaz csomóponti vagy zsigeri áttét (ha nem állnak rendelkezésre megfelelő formalin-fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) archív mCRPC-minták (vagy a biopsziát a kezelés kezdetétől számított 6 hónapnál tovább vették) vizsgálati kezelés), friss, kezelés előtti mCRPC biopsziát kell venni)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1 legyen
• A tesztoszteron szintje < 50 ng/dl. Megjegyzés: A betegeknek folytatniuk kell az elsődleges androgénmegvonást luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analógjával (agonista vagy antagonista), ha nem estek át orchiectomián.
• Fehérvérsejtek >= 1,5 x 10^9/l (a kezelés megkezdése előtti 14 napon belül)
• Vérlemezkék (UNVPLT) >= 100 x 10^9/l (a kezelés megkezdése előtti 14 napon belül)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dl (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve)
• Kálium (K), összkalcium (CA) (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium (NA) és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (14 napon belül beszerezve). a kezelés megkezdése előtt)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) = < 1,5 (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve)
• Szérum kreatinin (CREAT) = < 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance > 50 ml/perc (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve)
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és az AST értékének továbbra is =< 2,5 x ULN-nek kell lennie. Azokat a betegeket, akiknél májmetasztázisok és az AST/ALT értéke meghaladja ezt a határértéket, nem veszik fel (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Összes szérumbilirubin =< 1,5 x ULN; vagy teljes bilirubin (TBILI) = < 3,0 x ULN direkt bilirubinnal a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége (a tabletták összetörése, feloldása vagy rágása nélkül)
• Csak az Ib fázis: Előzetes enzalutamid-kezelés és/vagy egyéb, a CRPC által jóváhagyott kezelés elfogadható
• Csak a II. fázis: A résztvevőknek nem KELL kezelniük a CRPC-t: azaz nincs előzetes expozíció abirateron-acetáttal, egyéb specifikus CYP-17-gátlókkal; nincs előzetes expozíció enzalutamiddal vagy vizsgálati androgénreceptor (AR) célzott szerekkel; és nincs előzetes kemoterápia és/vagy RAD-223 kezelés
• A szexuálisan aktív férfiaknak bele kell állniuk az óvszer használatába a közösülés során a vizsgált gyógyszer szedése alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés leállítása után. A szexuálisan aktív férfiak ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. A vazektomizált férfiaknak óvszert kell használniuk, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A résztvevőnek vagy törvényes képviselőjének meg kell értenie ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegét, és alá kell írnia egy Független Etikai Bizottság/Intézményi Felülvizsgáló Testület jóváhagyott írásos beleegyező nyilatkozatát, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást megkapna.

Kizárási kritériumok:

• Csak II. fázis: Abirateron-acetáttal való előzetes expozíció
• Csak II. fázis: hipometilező szerek, például azacitidin vagy decitabin előzetes expozíciója
• Csak II. fázis: Előzetes kemoterápia kasztráció-rezisztens betegség esetén. A kasztrációra érzékeny környezetben adott kemoterápia akkor megengedett, ha a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héttel abbahagyják
• Csak II. fázis: előzetes izotópterápia stroncium-89-cel, szamáriummal vagy rádium-223-mal a kezelés megkezdését követő 12 héten belül
• Azok a résztvevők, akiknek ismert tüneti agyi metasztázisai vannak
• A résztvevőnek a kezelés megkezdését követő 3 éven belül egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómás ornon-melanomatikus bőrrákot
• A résztvevőnek ismert volt humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése (a tesztelés nem kötelező)

• A résztvevőnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy közelmúltbeli eseményei vannak, beleértve a következők bármelyikét:

  • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a szívkoszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladást a kezelés megkezdése előtt 12 hónapon belül
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • A 12 elvezetéses elektrokardiográfiás (EKG) szűréskor a következő szívparaméterek bármelyike: bradycardia (nyugalmi pulzusszám < 50), tachycardia (nyugalmi pulzusszám > 90), PR intervallum > 220 msec, QRS intervallum > 109 msec vagy Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) > 450 msec. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy hosszú QT-szindróma a családban

• A beteg jelenleg a következő gyógyszerek valamelyikét kapja, és a kezelés megkezdése előtt 7 nappal nem szakítható meg:

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket és a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
  • Olyan gyógyszerek, amelyek ismert kockázatot jelentenek a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására
  • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők
• Beteg, aki sugárkezelésben részesült = < 4 héttel a kezelés megkezdése előtt, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából = < 2 héttel a kezelés megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivételek közé tartozik az alopecia ) és/vagy akiknél a csontvelő >= 30%-át besugározták
• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek
• Görcsrohamban szenvedő betegek
• A beteg nem gyógyult meg a National Cancer Institute (NCI) Közös Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) verziója 4.03-as verziójának 1-es fokozata szerinti korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos toxicitásból (kivétel e kritérium alól: bármely fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a tanulmány)
• A résztvevőnek bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgálatot végző személyben okozhat elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelent
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket
• Bármilyen állapot, amely a nyomozóban? vélemény a résztvevőt alkalmatlan jelöltnek tekinti a vizsgálati gyógyszerre