Enzalutamid und Decitabin bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Dokumentation der Diagnose von Prostatakrebs, einschließlich aller histologischen Subtypen.

• Dokumentierter progressiver metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • PSA-Progression definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2 ng/ml bestätigt wird
  • Weichteilprogression definiert als eine Zunahme >= 20 % der Summe des längsten Durchmessers (LD) aller Zielläsionen basierend auf der kleinsten Summe LD seit Behandlungsbeginn oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen
  • Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) oder (neue Knochenläsion(en)) durch Knochenscan
  • Bei Einnahme eines Antiandrogens muss eine dokumentierte Progression 6 Wochen nach Beendigung der Antiandrogentherapie vorliegen
• Bereit, sich einer Biopsie zu unterziehen, wenn eine leicht verfügbare Biopsiestelle vorhanden ist, d. h. Lymphknoten- oder viszerale Metastasen (wenn keine angemessenen formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) mCRPC-Archivproben verfügbar sind (oder die Biopsie länger als 6 Monate nach Beginn der Biopsie entnommen wurde). Studienbehandlung), muss eine frische mCRPC-Biopsie vor der Behandlung entnommen werden)
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Testosteron < 50 ng/dL haben. Hinweis: Die Patienten müssen den primären Androgenentzug mit einem luteinisierenden Hormon-freisetzenden Hormon (LHRH)-Analogon (Agonist oder Antagonist) fortsetzen, wenn sie sich keiner Orchiektomie unterzogen haben
• Weiße Blutkörperchen >= 1,5 x 10^9/L (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Blutplättchen (UNVPLT) >= 100 x 10^9/l (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Hämoglobin (HGB) >= 9 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Kalium (K), Gesamtkalzium (CA) (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium (NA) und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Einrichtung oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• International Normalized Ratio (INR) =< 1,5 (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Serumkreatinin (CREAT) = < 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, müssen ALT und AST immer noch = < 2,5 x ULN sein. Patienten mit Lebermetastasen und AST/ALT über diesem Grenzwert werden nicht aufgenommen (innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x ULN; oder Gesamtbilirubin (TBILI) = < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten (ohne Tabletten zu zerkleinern, aufzulösen oder zu kauen)
• Nur Phase Ib: Eine frühere Behandlung mit Enzalutamid und/oder andere zugelassene Behandlungen für CRPC sind akzeptabel
• Nur Phase II: Die Teilnehmer MÜSSEN in der CRPC-Einstellung behandlungsnaiv sein: d. h. keine vorherige Exposition gegenüber Abirateronacetat oder anderen spezifischen CYP-17-Inhibitoren; keine vorherige Exposition gegenüber Enzalutamid oder gegen Androgenrezeptoren (AR) gerichteten Prüfmitteln; und keine vorherige Chemotherapie und/oder RAD-223
• Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden. Sexuell aktive Männer sollten während dieser Zeit kein Kind zeugen. Vasektomierte Männer müssen ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält

Ausschlusskriterien:

• Nur Phase II: Vorherige Exposition gegenüber Abirateronacetat
• Nur Phase II: Vorherige Exposition gegenüber hypomethylierenden Mitteln wie Azacytidin oder Decitabin
• Nur Phase II: Vorherige Chemotherapie bei kastrationsresistenter Erkrankung. Eine Chemotherapie im kastrationssensitiven Setting ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn beendet wird
• Nur Phase II: Vorherige Isotopentherapie mit Strontium-89, Samarium oder Radium-223 innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Teilnehmer mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen
• Der Teilnehmer hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Behandlungsbeginn, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatosem Hautkrebs
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Test nicht obligatorisch)

• Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Beim Screening einer 12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG) einer der folgenden Herzparameter: Bradykardie (Herzfrequenz < 50 in Ruhe), Tachykardie (Herzfrequenz > 90 in Ruhe), PR-Intervall > 220 ms, QRS-Intervall > 109 ms oder Fridericia-Syndrom Korrekturformel (QTcF) > 450 msec. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Behandlungsbeginn nicht abgesetzt werden:

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride und Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
  • Medikamente, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
  • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel
• Patient, der eine Strahlentherapie =< 4 Wochen vor Beginn der Behandlung oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation =< 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten hat und der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen umfassen Alopezie ) und/oder bei denen >= 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden
• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Patienten mit Anfallsleiden
• Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI) erholt Grad < 1 (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen in das lernen)
• Der Teilnehmer hat eine andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen würde Urteil, ein inakzeptables Sicherheitsrisiko
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Jede Bedingung, die in der Ermittler?s Meinung den Teilnehmer für einen ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments hält