Enzalutamid og decitabin til behandling af patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentation for diagnose af prostatacancer, alle histologiske undertyper inkluderet.

• Dokumenteret progressiv metastatisk kastratresistent prostatacancer (mCRPC) baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • PSA-progression defineret som 25 % stigning i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum på 1 uges interval og et minimum PSA på 2 ng/ml
  • Progression af blødt væv defineret som en stigning >= 20 % i summen af ​​den længste diameter (LD) af alle mållæsioner baseret på den mindste sum LD siden behandlingen startede eller fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner
  • Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) eller (nye knoglelæsioner) ved knoglescanning
  • Hvis på et anti-androgen, skal det have dokumenteret progression 6 uger efter ophør med anti-androgen behandling
• Villig til at gennemgå en biopsi, hvis et let tilgængeligt biopsisted er til stede, dvs. nodal eller visceral metastase (hvis tilstrækkelige formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) arkiv-mCRPC-prøver ikke er tilgængelige (eller biopsi blev taget længere end 6 måneder fra start af undersøgelsesbehandling), skal der indhentes en ny mCRPC-biopsi før behandling)
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Har testosteron < 50 ng/dL. Bemærk: Patienter skal fortsætte primært androgen-deprivation med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH)-analog (agonist eller antagonist), hvis de ikke har gennemgået orkiektomi
• Hvide blodlegemer >= 1,5 x 10^9/L (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Blodplader (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Hæmoglobin (HGB) >= 9 g/dL (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Kalium (K), total calcium (CA) (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium (NA) og fosfor inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Serumkreatinin (CREAT) =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance > 50 ml/min (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN. Hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT stadig være =< 2,5 x ULN. Patienter med levermetastaser og ASAT/ALAT over denne grænse vil ikke blive indskrevet (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Total serumbilirubin =< 1,5 x ULN; eller total bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart)
• Evne til at sluge og beholde oral medicin (uden at knuse, opløse eller tygge tabletter)
• Kun fase Ib: Tidligere enzalutamidbehandling og/eller andre godkendte behandlinger for CRPC er acceptable
• Kun fase II: Deltagerne SKAL være behandlingsnave i CRPC-indstillingen: dvs. ingen tidligere eksponering for abirateronacetat andre specifikke CYP-17-hæmmere; ingen tidligere eksponering for enzalutamid eller forsøgsmidler målrettet mod androgenreceptorer (AR); og ingen tidligere eksponering for kemoterapi og eller RAD-223
• Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelseslægemidlet og i mindst 3 måneder efter, at undersøgelsesbehandlingen er stoppet. Seksuelt aktive mænd bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltageren eller den juridiske repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure

Ekskluderingskriterier:

• Kun fase II: Tidligere eksponering for abirateronacetat
• Kun fase II: Forudgående eksponering for hypomethylerende midler som azacytidin eller decitabin
• Kun fase II: Tidligere kemoterapi for kastrationsresistent sygdom. Kemoterapi givet i kastrationsfølsomme omgivelser er tilladt, hvis den stoppes mindst 4 uger før behandlingsstart
• Kun fase II: Tidligere isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 inden for 12 uger efter behandlingsstart
• Deltagere med kendte symptomatiske hjernemetastaser
• Deltageren har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter behandlingsstart, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom eller ikke-melanomatøs hudkræft
• Deltageren har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (test ikke obligatorisk)

• Deltageren har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før behandlingsstart
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Ved screening af 12-aflednings elektrokardiografi (EKG), en af ​​følgende hjerteparametre: bradykardi (puls < 50 i hvile), takykardi (puls > 90 i hvile), PR-interval > 220 msek, QRS-interval > 109 msek eller, Fridericias korrektionsformel (QTcF) > 450 msek. Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom

• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før behandlingsstart:

  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider og pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
  • Urtepræparater/medicin, kosttilskud
• Patient, der har modtaget strålebehandling =< 4 uger før behandlingsstart eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før behandlingsstart, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci ) og/eller hos hvem >= 30 % af knoglemarven blev bestrålet
• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Patienter med anfaldsforstyrrelse
• Patienten er ikke kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 grad < 1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci har lov til at gå ind i undersøgelse)
• Deltageren har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som kan forårsage, hos efterforskeren. dømmekraft, en uacceptabel sikkerhedsrisiko
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav
• Enhver tilstand, som i efterforskerens udtalelse anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemidlet