Enzalutamid och decitabin vid behandling av patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentation av diagnos av prostatacancer, alla histologiska subtyper inkluderade.

• Dokumenterad progressiv metastaserande kastratresistent prostatacancer (mCRPC) baserat på minst ett av följande kriterier:

  • PSA-progression definieras som 25 % ökning över baslinjevärdet med en ökning av det absoluta värdet på minst 2 ng/ml som bekräftas av en annan PSA-nivå med minst en veckas intervall och minst PSA på 2 ng/ml
  • Mjukdelsprogression definieras som en ökning >= 20 % av summan av den längsta diametern (LD) av alla målskador baserat på den minsta summan LD sedan behandlingen startade eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner
  • Progression av bensjukdom (utvärderbar sjukdom) eller (nya benskador) genom benskanning
  • Om på en anti-androgen, måste ha dokumenterad progression 6 veckor efter avslutad anti-androgenbehandling
• Villig att genomgå en biopsi, om det finns ett lättillgängligt biopsiställe, d.v.s. nodal eller visceral metastas (om adekvata formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) arkiv-mCRPC-prover inte är tillgängliga (eller biopsi togs längre än 6 månader från början av studiebehandling), måste en ny förbehandlings-mCRPC-biopsi erhållas)
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Har testosteron < 50 ng/dL. Obs: Patienter måste fortsätta primär androgenbrist med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) om de inte har genomgått orkiektomi
• Vita blodkroppar >= 1,5 x 10^9/L (erhållna inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Trombocyter (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (erhållna inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dL (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Kalium (K), totalt kalcium (CA) (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium (NA) och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin (erhållen inom 14 dagar innan behandlingen startar)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Serumkreatinin (CREAT) =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance > 50 ml/min (erhålls inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x ULN. Om patienten har levermetastaser måste ALAT och ASAT fortfarande vara =< 2,5 x ULN. Patienter med levermetastaser och ASAT/ALAT över denna gräns kommer inte att inkluderas (erhålls inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN; eller totalt bilirubin (TBILI) =< 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom (erhållet inom 14 dagar före behandlingsstart)
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin (utan att krossa, lösa upp eller tugga tabletter)
• Endast Fas Ib: Tidigare behandling med enzalutamid och/eller andra godkända behandlingar för CRPC är acceptabla
• Endast fas II: Deltagarna MÅSTE vara behandlingsna?ve i CRPC-inställningen: d.v.s. ingen tidigare exponering för abirateronacetat andra specifika CYP-17-hämmare; ingen tidigare exponering för enzalutamid eller ämnen riktade mot androgenreceptorer (AR). och ingen tidigare exponering för kemoterapi och eller RAD-223
• Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda kondom under samlag medan de tar studieläkemedlet och i minst 3 månader efter att studiebehandlingen avslutats. Sexuellt aktiva män bör inte få barn under denna period. En kondom krävs för att användas av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Deltagare eller juridiskt ombud måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan de får någon studierelaterad procedur

Exklusions kriterier:

• Endast fas II: Tidigare exponering för abirateronacetat
• Endast fas II: Tidigare exponering för hypometylerande medel som azacytidin eller decitabin
• Endast fas II: Tidigare kemoterapi för kastrationsresistent sjukdom. Kemoterapi som ges i en kastrationskänslig miljö är tillåten om den avslutas minst 4 veckor före behandlingsstart
• Endast fas II: Tidigare isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 inom 12 veckor efter behandlingsstart
• Deltagare med kända symtomatiska hjärnmetastaser
• Deltagaren har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år efter behandlingsstart, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer
• Deltagaren har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning inte obligatorisk)

• Deltagaren har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade händelser inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före behandlingsstart
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Vid screening 12-leds elektrokardiografi (EKG), någon av följande hjärtparametrar: bradykardi (hjärtfrekvens < 50 i vila), takykardi (hjärtfrekvens > 90 i vila), PR-intervall > 220 msek, QRS-intervall > 109 msek eller, Fridericias korrigeringsformel (QTcF) > 450 msek. Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar före behandlingsstart:

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider och pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
  • Läkemedel som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes
  • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott
• Patient som har fått strålbehandling =< 4 veckor före behandlingsstart eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före behandlingsstart och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci ) och/eller hos vilka >= 30 % av benmärgen bestrålades
• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Patienter med krampanfall
• Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 grad < 1 (undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får gå in i studie)
• Deltagaren har något annat samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som kan orsaka, hos utredaren omdöme, en oacceptabel säkerhetsrisk
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav
• Något tillstånd som i utredarens åsikten anser att deltagaren är en olämplig kandidat för att få studieläkemedlet