Enzalutamid i decytabina w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczna lub cytologiczna dokumentacja rozpoznania raka prostaty, w tym wszystkie podtypy histologiczne.

• Udokumentowany postępujący rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC) na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  • Progresja PSA zdefiniowana jako wzrost o 25% w stosunku do wartości początkowej przy wzroście wartości bezwzględnej o co najmniej 2 ng/ml, który jest potwierdzony innym poziomem PSA w odstępie minimum 1 tygodnia i minimalnym PSA 2 ng/ml
  • Progresja tkanek miękkich zdefiniowana jako zwiększenie >= 20% sumy najdłuższej średnicy (LD) wszystkich docelowych zmian na podstawie najmniejszej sumy LD od rozpoczęcia leczenia lub pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian
  • Progresja choroby kości (choroba możliwa do oceny) lub (nowe zmiany kostne) na podstawie scyntygrafii kości
  • W przypadku przyjmowania antyandrogenów należy udokumentować progresję choroby po 6 tygodniach od zakończenia terapii antyandrogenowej
• Chęć poddania się biopsji, jeśli obecne jest łatwo dostępne miejsce biopsji, tj. przerzuty do węzłów chłonnych lub trzewnych (jeśli odpowiednie archiwalne próbki mCRPC utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) nie są dostępne (lub biopsję wykonano dłużej niż 6 miesięcy od rozpoczęcia badany lek), należy pobrać świeżą biopsję mCRPC przed leczeniem)
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Mieć testosteron < 50 ng/dL. Uwaga: Pacjenci muszą kontynuować pierwotną deprywację androgenów za pomocą analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (agonista lub antagonista), jeśli nie przeszli orchiektomii
• Krwinki białe >= 1,5 x 10^9/L (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Płytki krwi (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL (oznaczona w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Potas (K), całkowity wapń (CA) (skorygowany o albuminę surowicy), magnez, sód (NA) i fosfor w granicach normy dla instytucji lub skorygowane do normalnych granic z suplementami przed pierwszą dawką badanego leku (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 (uzyskany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Stężenie kreatyniny w surowicy (CREAT) =< 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny > 50 ml/min (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT nadal muszą być =< 2,5 x GGN. Pacjenci z przerzutami do wątroby i AST/ALT powyżej tego limitu nie zostaną włączeni (uzyskani w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x GGN; lub bilirubina całkowita (TBILI) =< 3,0 x ULN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych (bez kruszenia, rozpuszczania lub żucia tabletek)
• Tylko faza Ib: Dopuszczalne jest uprzednie leczenie enzalutamidem i/lub inne zatwierdzone leczenie CRPC
• Tylko faza II: uczestnicy MUSZĄ być nieleczeni w warunkach CRPC, tj. nie mieć wcześniejszej ekspozycji na octan abirateronu i inne specyficzne inhibitory CYP-17; brak wcześniejszej ekspozycji na enzalutamid lub badane środki ukierunkowane na receptor androgenowy (AR); i brak wcześniejszej ekspozycji na chemioterapię i/lub RAD-223
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia badanym lekiem. W tym okresie mężczyźni aktywni seksualnie nie powinni płodzić dzieci. Prezerwatywa jest wymagana od mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać zatwierdzony formularz pisemnej świadomej zgody przez niezależną komisję etyczną/instytucjonalną komisję rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Tylko faza II: wcześniejsza ekspozycja na octan abirateronu
• Tylko faza II: wcześniejsza ekspozycja na czynniki hipometylujące, takie jak azacytydyna lub decytabina
• Tylko faza II: wcześniejsza chemioterapia w przypadku choroby opornej na kastrację. Chemioterapia prowadzona w warunkach wrażliwych na kastrację jest dopuszczalna, jeżeli zostanie przerwana co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
• Tylko faza II: wcześniejsza terapia izotopowa strontem-89, samarem lub radem-223 w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• Uczestnicy ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu
• Uczestnik ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od rozpoczęcia leczenia, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub nieczerniakowego raka skóry
• Uczestnik ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe)

• Uczestnik ma klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę serca i/lub ostatnie zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Podczas badania przesiewowego elektrokardiografii (EKG) z 12 odprowadzeń, którykolwiek z następujących parametrów serca: bradykardia (częstość akcji serca < 50 w spoczynku), tachykardia (częstość akcji serca > 90 w spoczynku), odstęp PR > 220 ms, odstęp QRS > 109 ms lub zespół Fridericii formuła korekcyjna (QTcF) > 450 ms. Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT

• Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów i pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes
  • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety
• Pacjent, który otrzymał radioterapię =< 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i który nie wyzdrowiał do stopnia 1. ) i/lub u których napromieniano >= 30% szpiku kostnego
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi
• Pacjent nie wyzdrowiał po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03 stopień < 1 (wyjątek od tego kryterium: pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia mogą wejść do badanie)
• Uczestnik ma jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który mógłby spowodować u badacza wyroku, niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Każdy stan, który występuje u badacza opinia uzna uczestnika za nieodpowiedniego kandydata do otrzymania badanego leku