Enzalutamide en decitabine bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Histologische of cytologische documentatie van de diagnose van prostaatkanker, inclusief alle histologische subtypes.

• Gedocumenteerde progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) op basis van ten minste een van de volgende criteria:

  • PSA-progressie gedefinieerd als een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde met een toename van de absolute waarde van ten minste 2 ng/ml die wordt bevestigd door een ander PSA-niveau met een interval van minimaal 1 week en een minimale PSA van 2 ng/ml
  • Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename >= 20% in de som van de langste diameter (LD) van alle doellaesies op basis van de kleinste som LD sinds de start van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies
  • Progressie van botziekte (evalueerbare ziekte) of (nieuwe botlaesie(s)) door botscan
  • Als u een anti-androgeen gebruikt, moet de progressie 6 weken na het stoppen van de anti-androgeentherapie gedocumenteerd zijn
• Bereid zijn om een ​​biopsie te ondergaan, als er een gemakkelijk beschikbare biopsieplaats aanwezig is, d.w.z. nodale of viscerale metastase (als er geen geschikte in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) gearchiveerde mCRPC-monsters beschikbaar zijn (of als de biopsie langer dan 6 maanden na het begin van de onderzoeksbehandeling), er moet een nieuwe mCRPC-biopsie voor de behandeling worden verkregen)
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1 hebben
• Heb testosteron < 50 ng/dL. Opmerking: Patiënten moeten primaire androgeendeprivatie voortzetten met een analoog van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) (agonist of antagonist) als ze geen orchidectomie hebben ondergaan
• Witte bloedcellen >= 1,5 x 10^9/L (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Bloedplaatjes (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Hemoglobine (HGB) >= 9 g/dL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Kalium (K), totaal calcium (CA) (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium (NA) en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie (verkregen binnen 14 dagen voor aanvang van de behandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling)
• Serumcreatinine (CREAT) =< 1,5 mg/dL of creatinineklaring > 50 ml/min (verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT nog steeds =< 2,5 x ULN zijn. Patiënten met levermetastasen en ASAT/ALAT boven deze limiet zullen niet worden ingeschreven (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling).
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 x ULN; of totaal bilirubine (TBILI) =< 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert (verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden (zonder tabletten fijn te maken, op te lossen of te kauwen)
• Alleen fase Ib: eerdere behandeling met enzalutamide en/of andere goedgekeurde behandelingen voor CRPC zijn acceptabel
• Alleen fase II: deelnemers MOETEN behandelingsnaïef zijn in de CRPC-setting: d.w.z. geen eerdere blootstelling aan abirateronacetaat andere specifieke CYP-17-remmers; geen eerdere blootstelling aan enzalutamide of aan onderzoek gerichte middelen op de androgeenreceptor (AR); en geen eerdere blootstelling aan chemotherapie en of RAD-223
• Seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 3 maanden na het stoppen van de onderzoeksbehandeling. Seksueel actieve mannen mogen tijdens deze periode geen kind verwekken. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten een condoom gebruiken om toediening van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Deelnemer of wettelijke vertegenwoordiger moet de onderzoekende aard van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan het ontvangen van een studiegerelateerde procedure

Uitsluitingscriteria:

• Alleen fase II: Voorafgaande blootstelling aan abirateronacetaat
• Alleen fase II: eerdere blootstelling aan hypomethylerende middelen zoals azacytidine of decitabine
• Alleen fase II: Voorafgaande chemotherapie voor castratieresistente ziekte. Chemotherapie die wordt gegeven in een castratiegevoelige setting is toegestaan ​​als deze ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling wordt gestopt
• Alleen fase II: Voorafgaande isotopentherapie met strontium-89, samarium of radium-223 binnen 12 weken na start van de behandeling
• Deelnemers met bekende symptomatische hersenmetastasen
• Deelnemer heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na start van de behandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker
• Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (testen niet verplicht)

• Deelnemer heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Bij screening 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG), een van de volgende cardiale parameters: bradycardie (hartslag < 50 in rust), tachycardie (hartslag > 90 in rust), PR-interval > 220 msec, QRS-interval > 109 msec of Fridericia's correctieformule (QTcF) > 450 msec. Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voor aanvang van de behandeling niet worden stopgezet:

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden en pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen of torsades de pointes kunnen veroorzaken
  • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen
• Patiënt die radiotherapie heeft gekregen =< 4 weken voor aanvang van de behandeling of beperkte veldstraling voor palliatie =< 2 weken voor aanvang van de behandeling en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia ) en/of bij wie >= 30% van het beenmerg is bestraald
• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met epilepsie
• Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 graad < 1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen de studie)
• Deelnemer heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die volgens de onderzoeker zou kunnen leiden oordeel een onaanvaardbaar veiligheidsrisico
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
• Elke voorwaarde die in de onderzoeker? s mening acht de deelnemer een ongeschikte kandidaat om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen