Étude de l'efficacité du lenvatinib associé au dénosumab dans le traitement des patients atteints de carcinomes thyroïdiens différenciés métastatiques à prédominance osseuse réfractaires à l'iode radioactif (LENVOS)
Étude prospective multicentrique de phase II sur l'efficacité du lenvatinib associé au dénosumab dans le traitement des patients atteints de carcinomes thyroïdiens différenciés métastatiques osseux prédominants réfractaires à l'iode radioactif (LENVOS)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients sont généralement envisagés pour un traitement dirigé (radiothérapie et/ou chirurgie et/ou thermo-ablation) en cas de lésions symptomatiques ou à haut risque de complications locales. Ils reçoivent également le plus souvent des agents systémiques à visée osseuse (bisphosphonate ou denosumab), malgré le peu de données disponibles dans le cadre des carcinomes thyroïdiens différenciés (DTC). Comme les agents ciblant les os n'ont pas d'activité antitumorale, les patients peuvent nécessiter des traitements supplémentaires. À ce jour, seuls le sorafénib et le lenvatinib ont été approuvés dans le traitement des carcinomes thyroïdiens différenciés réfractaires à l'iode radioactif (RR-DTC) avancés.
Le lenvatinib a démontré une efficacité dans le RR-DTC par rapport au placebo. Alors que d'autres inhibiteurs de kinase semblaient être moins efficaces pour contrôler la maladie métastatique osseuse par rapport à d'autres sites de tissus mous, le lenvatinib a montré, chez un petit nombre de patients, une diminution significative de la taille des tumeurs osseuses.
Même si les deux médicaments à l'étude sont indiqués dans le traitement des patients souffrant de RR-DTC avec métastases osseuses, il est essentiel de confirmer que le lenvatinib peut apporter un bénéfice clinique et une activité antitumorale lorsqu'il est associé au dénosumab dans cette population.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Julien Gautier
- Numéro de téléphone: +33 0426556829
- E-mail: julien.gautier@lyon.unicancer.fr
Lieux d'étude
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Angers, France, 49933
- Recrutement
- CHU Angers
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Sous-enquêteur:
- Frédéric ILLOUZ, MD
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Sous-enquêteur:
- Sandrine LABOUREAU-SOARES BARBOSA, MD
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Chercheur principal:
- Patrice RODIEN, MD
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Besançon, France
- Recrutement
- CHRU Besançon
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Contact:
- Fabien Calcagno, MD
- E-mail: fcalcagno@chu-besancon.fr
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Bordeaux, France
- Recrutement
- Institut Bergonie
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Contact:
- GODBERT Yann, MD
- E-mail: y.godbert@bordeaux.unicancer.fr
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Chercheur principal:
- GODBERT Yann, MD
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Bordeaux, France, 33075
- Recrutement
- CHU Bordeaux - Hopital Saint-Andre
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Chercheur principal:
- Laurence DIGUE, MD
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Sous-enquêteur:
- Alain RAVAUD, PhD
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Bron, France
- Recrutement
- Hospices Civils de Lyon - Groupement Hospitalier Est
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Contact:
- Françoise Borson-Chazot, MD
- E-mail: francoise.borson-chazot@chu-lyon.fr
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Chercheur principal:
- Françoise Borson-Chazot, MD
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Dijon, France, 21079
- Recrutement
- Centre Geogres François Leclerc
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Chercheur principal:
- Sylvie Zanetta, MD
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Lyon, France, 69008
- Recrutement
- Centre Léon Bérard
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Contact:
- DE LA FOUCHARDIERE Christelle, Dr
- Numéro de téléphone: +33 4.78.78.27.51
- E-mail: christelle.delafouchardiere@lyon.unicancer.fr
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Chercheur principal:
- DE LA FOUCHARDIERE Christelle, MD
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Nice, France
- Recrutement
- Centre Antoine Lacassagne
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Contact:
- Danielle BENISVY, MD
- E-mail: danielle.benisvy@nice.unicancer.fr
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Chercheur principal:
- Danielle Benisvy, MD
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Paris, France, 75010
- Recrutement
- APHP Saint Louis
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Contact:
- Cécile CHOUGNET, Dr
- Numéro de téléphone: 0142499411
- E-mail: cecile.chougnet@aphp.fr
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Paris, France, 75651
- Recrutement
- APHP La Pitié Salpêtrière
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Contact:
- Johanna Wassermann, Dr
- Numéro de téléphone: 0142160518
- E-mail: johanna.wassermann@aphp.fr
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Reims, France
- Recrutement
- Institut Jean Godinot
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Chercheur principal:
- Jean-Christophe Eymard, MD
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Strasbourg, France
- Recrutement
- Institut du Cancer Strasbourg (ICANS)
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Contact:
- Olivier Schneegans, MD
- E-mail: o.schneegans@icans.eu
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Chercheur principal:
- Olivier Schneegans, MD
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Toulouse, France
- Recrutement
- Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
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Contact:
- Slimane Zerdoud, MD
- E-mail: zerdoud.slimane@iuct-oncopole.fr
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Chercheur principal:
- Slimane Zerdoud, MD
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Villejuif, France, 94805
- Recrutement
- Institut Gustave Roussy
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Chercheur principal:
- LEBOULLEUX Sophie, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes ou femmes de 18 ans ou plus au jour du consentement à l'étude ;
- I2. Patients atteints de thyroïde dérivée de cellules folliculaires (papillaire, vésiculaire ou peu différenciée);
Maladie réfractaire à l'iode radioactif telle que définie par au moins l'un des éléments suivants :
- Présence de tissu malin/métastatique qui ne concentre pas l'iode radioactif (RAI),
- Perte par le tissu tumoral de la capacité à concentrer le RAI après des signes antérieurs de maladie avide de RAI,
- Concentration de RAI dans certaines lésions mais pas dans d'autres,
- Progression de la maladie métastatique malgré une concentration significative d'IRA ;
- Métastases osseuses prédominantes (sans menace de métastase extra-osseuse)
Patient à risque d'événement osseux défini par la survenue d'au moins un des événements suivants dans les 12 mois précédant l'inclusion :
- Événement lié au squelette, y compris l'indication de la procédure loco régionale (c.-à-d. radiothérapie, radiologie interventionnelle),
- Maladie évolutive avec lésion(s) osseuse(s) métastatique(s) mesurable(s) selon le RECIST1.1 ; Nota Bene : les lésions osseuses avec atteinte des tissus mous sont considérées comme mesurables.
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 ;
Fonction organique adéquate dans les 14 jours précédant le début du traitement, définie comme suit :
- Nombre de neutrophiles ≥ 1,5 Gi/l
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
- Numération plaquettaire ≥ 100 Gi/l
- Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,2 x LSN ou rapport normalisé international ≤ 1,5 Nota bene : les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans les limites de l'anticoagulation ciblée.
- Transaminases sériques (ASAT et ALAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) (5,0 x LSN en cas de métastases hépatiques)
- Bilirubine totale sérique ≤ 2 x LSN
- Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min ;
- Absence de protéinurie Nota Bene : les patients présentant une protéinurie ≥1+ à l'analyse d'urine sur bandelette devront subir un prélèvement d'urine de 24 heures. Les sujets avec des protéines urinaires ≥ 1 g/24 h ne seront pas éligibles ;
- Calcium sérique ajusté à l'albumine ≥ 2,0 mmol/l (8,0 mg/dl) et ≤ 2,9 mmol/l (11,5 mg/dl)
Patient et son/sa partenaire utilisant 2 formes de contraception efficace :
- Pour les femmes en âge de procréer : au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant au moins 1 mois après le lenvatinib et au moins 5 mois après le denosumab,
- Pour les hommes : au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude et pendant la participation à l'étude ;
- Le patient doit être couvert par une assurance médicale;
- Volonté et capacité de se conformer aux exigences de l'étude;
- Consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects de l'essai avant son inscription.
Critères de non-inclusion :
- Diagnostic histologique des sous-types de DTC suivants : médullaire, anaplasique, lymphome ou sarcome ;
- Antécédents de tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude au cours des 3 dernières années, à l'exception d'une maladie curable localement sans signe de rechute ;
- Traitement antérieur ou en cours par denosumab ou tout autre agent ciblant les os (y compris les bisphosphonates), quelle que soit l'indication ;
- Traitement antérieur ou actuel avec tout inhibiteur de la tyrosine kinase, y compris, mais sans s'y limiter, le lenvatinib et le denosumab ;
- Patient présentant un événement squelettique imminent ou confirmé tel que défini dans le protocole ;
- Hypertension artérielle non contrôlée (150mmHg/90mmHg) malgré une intervention antihypertensive optimale ; les patients souffrant d'hypertension artérielle peuvent être inclus à condition que l'hypertension soit bien contrôlée à une dose stable de traitement antihypertenseur pendant au moins 1 semaine avant le début du lenvatinib ;
- Toute affection entraînant un risque accru de saignement ou d'hémorragie ;
- Toute autre contre-indication au lenvatinib et/ou au denosumab
- Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ou chirurgie majeure prévue au cours de l'étude ;
- Lésion non cicatrisée résultant d'une chirurgie dentaire ou buccale ;
- Toute affection dentaire ou de la mâchoire pouvant entraîner ou ayant déjà entraîné une ostéonécrose de la mâchoire ou une chirurgie buccale ; Nota Bene : une consultation avec un spécialiste doit confirmer que l'évaluation de la cavité dentaire et buccale permet de débuter un traitement par denosumab.
- Toute infection active, y compris une infection connue par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C ;
- Patient participant à un essai clinique susceptible d'interférer avec l'évaluation des résultats primaires ou le traitement avec tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la date de début des médicaments à l'étude ou prévu pendant la participation à l'étude ;
- Tout trouble organique ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait empêcher le sujet de terminer l'étude ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ;
Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer* doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique
* : Les patientes qui répondent à au moins un des critères suivants sont définies comme des femmes en âge de procréer :
- ≥50 ans et naturellement aménorrhéique depuis ≥ 1 an
- Insuffisance ovarienne prématurée définitive confirmée par un gynécologue spécialiste
- Antécédents de salpingo-oophectomie bilatérale
- Génotype XY, syndrome de Turner ou agénésie utérine Les patientes qui ne répondent pas à au moins un des critères ci-dessus sont définies comme des femmes en âge de procréer.
- Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du lenvatinib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ;
- Patient ayant des antécédents ou une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale active ;
- Hypersensibilité ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux médicaments à l'étude ;
- Antécédents ou déficience cardiovasculaire significative active : insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association, angor instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou arythmie cardiaque associée à une déficience dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ;
- Anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme, y compris allongement marqué de l'intervalle QT/QTc au départ (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 500 msec) ;
- Maladie systémique non liée cliniquement significative (par exemple, une infection grave ou un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement de l'étude ou interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude.
- Patients utilisant des médicaments concomitants et/ou concomitants interdits.
- Patient nécessitant une tutelle ou une curatelle.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Bras d'essai
Le lenvatinib et le dénosumab seront utilisés dans l'indication de leurs RCP respectifs. Les traitements de l'étude seront divisés en cycles fictifs de 28 jours. Le lenvatinib et le dénosumab seront administrés selon la décision de l'investigateur, sur la base des données de leur RCP, à des doses initiales de 24 mg une fois par jour et de 120 mg une fois toutes les 4 semaines, respectivement. Les directives de modification de dose de leurs RCP respectifs s'appliqueront. Le lenvatinib doit être débuté le lendemain de l'inclusion. Il sera pris tous les jours à la même heure, préférentiellement le matin. Comme dans la pratique courante, tous les patients recevront des doses quotidiennes d'au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D, sauf en cas d'hypercalcémie. Les patients seront encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire pendant le traitement par Denosumab. Les médicaments à l'étude seront poursuivis jusqu'à ce qu'un critère d'arrêt du traitement soit atteint. |
Le lenvatinib et le dénosumab seront utilisés dans l'indication de leurs RCP respectifs. Les traitements de l'étude seront divisés en cycles fictifs de 28 jours. Le lenvatinib et le dénosumab seront administrés selon la décision de l'investigateur, sur la base des données de leur RCP, à des doses initiales de 24 mg une fois par jour et de 120 mg une fois toutes les 4 semaines, respectivement. Les directives de modification de dose de leurs RCP respectifs s'appliqueront. Le lenvatinib doit être débuté le lendemain de l'inclusion. Il sera pris tous les jours à la même heure, préférentiellement le matin. Comme dans la pratique courante, tous les patients recevront des doses quotidiennes d'au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D, sauf en cas d'hypercalcémie. Les patients seront encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire pendant le traitement par Denosumab. Les médicaments à l'étude seront poursuivis jusqu'à ce qu'un critère d'arrêt du traitement soit rempli |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Détermination de l'efficacité du lenvatinib associé au dénosumab dans le traitement des patients présentant des métastases osseuses à prédominance de carcinome thyroïdien différencié réfractaire à l'iode radioactif
Délai: 24mois
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Le taux sans événement squelettique à 24 mois (24M-SREF) sera défini comme la proportion de patients sans apparition de nouvelles lésions osseuses métastatiques à 24 mois
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24mois
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Détermination de l'efficacité du lenvatinib associé au dénosumab dans le traitement des patients présentant des métastases osseuses à prédominance de carcinome thyroïdien différencié réfractaire à l'iode radioactif
Délai: 24mois
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Le taux sans événement squelettique sur 24 mois (24M-SREF) sera défini comme la proportion de patients sans fracture osseuse pathologique (vertébrale ou non vertébrale) à 24 mois
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24mois
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Détermination de l'efficacité du lenvatinib associé au dénosumab dans le traitement des patients présentant des métastases osseuses à prédominance de carcinome thyroïdien différencié réfractaire à l'iode radioactif
Délai: 24mois
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Le taux sans événement squelettique sur 24 mois (24M-SREF) sera défini comme la proportion de patients sans compression de la moelle épinière à 24 mois
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24mois
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Détermination de l'efficacité du lenvatinib associé au dénosumab dans le traitement des patients présentant des métastases osseuses à prédominance de carcinome thyroïdien différencié réfractaire à l'iode radioactif
Délai: 24mois
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Le taux sans événement squelettique sur 24 mois (24M-SREF) sera défini comme la proportion de patients sans intervention chirurgicale orthopédique liée à l'os à 24 mois
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24mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Détermination de la survie sans progression
Délai: 24mois
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La survie sans progression sera définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion et la date de la première progression documentée ou du décès, quelle qu'en soit la cause.
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24mois
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Détermination du taux de réponse objectif
Délai: 24mois
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Le taux de réponse objective sera défini comme la proportion de patients avec une meilleure réponse globale de réponse complète ou de réponse partielle au cours de l'étude
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24mois
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Détermination du délai jusqu'à la première procédure locale
Délai: 24mois
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Le délai jusqu'à la première intervention locale sera défini comme le temps écoulé entre la date d'inclusion et la date de toute intervention locale (radiothérapie externe, thermoablation, cimentoplastie…) visant à soulager les symptômes osseux
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24mois
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Détermination du délai jusqu'à l'échec du traitement
Délai: 24mois
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Le délai avant l'échec du traitement sera mesuré à partir du moment de l'inclusion jusqu'à l'arrêt du traitement pour toute raison autre qu'une « déviation du protocole » ou des « problèmes administratifs », y compris la SRE, la détérioration clinique, la toxicité du traitement et le décès.
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24mois
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Détermination de la consommation d'analgésiques
Délai: 24mois
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La consommation d'analgésiques sera évaluée et présentée en équivalent morphine par 24 heures
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24mois
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Détermination de la qualité de vie à l'aide du questionnaire de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC)
Délai: 24mois
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Utilisation de l'EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire) - Échelle : 1 (meilleur résultat) à 4 (pire résultat) pour 28 variables et de 1 (meilleur résultat) à 7 (pire résultat) pour 2 variables
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24mois
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Détermination de la qualité de vie à l'aide du questionnaire de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC)
Délai: 24mois
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Utilisation de l'EORTC QLQ-BM22 (module Bone Metastasis) - Échelle allant de 1 (meilleur résultat) à 4 (pire résultat) pour 22 items.
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24mois
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Détermination du profil de tolérance
Délai: 24mois
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Le profil de tolérance sera décrit par l'incidence et la gravité des événements indésirables (EI) liés au médicament, des AESI, des SAE et des décès selon la dernière version de la classification NCI-CTC AE
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24mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Détermination de biomarqueur prédictif de la réponse tumorale
Délai: 24mois
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Niveaux sériques de réticulations de collagène carboxy-terminal
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24mois
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Détermination de biomarqueur prédictif de la réponse tumorale
Délai: 24mois
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Niveaux sériques d'ostéocalcine
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24mois
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Détermination de biomarqueur prédictif de la réponse tumorale
Délai: 24mois
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Taux sériques de phosphatases alcalines osseuses
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24mois
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Détermination de biomarqueur prédictif de la réponse tumorale
Délai: 24mois
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Niveaux sériques d'ostéoprotégérine
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24mois
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Détermination de biomarqueur prédictif de la réponse tumorale
Délai: 24mois
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Niveaux sériques d'activateur de récepteur soluble du ligand du facteur nucléaire-kB
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24mois
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Détermination des facteurs prédictifs de la réponse tumorale
Délai: 14 jours
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Niveaux de perfusion tumorale (ml/minute) associés à l'efficacité anti-tumorale
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14 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs des glandes endocrines
- Tumeurs de la tête et du cou
- Maladies thyroïdiennes
- Tumeurs thyroïdiennes
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Agents de conservation de la densité osseuse
- Lenvatinib
- Dénosumab
Autres numéros d'identification d'étude
- ET17-191
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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