Estudo da Eficácia de Lenvatinibe Combinado com Denosumabe no Tratamento de Pacientes com Carcinomas de Tireóide Diferenciados Refratários a Radioiodo Metastáticos Predominantes Ósseos (LENVOS)

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres com 18 anos de idade ou mais no dia do consentimento para o estudo;
• I2. Pacientes com tireoide derivada de células foliculares (papilar, vesicular ou pouco diferenciada);

• Doença refratária ao radioiodo definida por pelo menos um dos seguintes:

  • Presença de tecido maligno/metastático que não concentra radioiodo (RAI),
  • Perda pelo tecido tumoral da capacidade de concentrar RAI após evidência prévia de doença ávida por RAI,
  • Concentração de RAI em algumas lesões, mas não em outras,
  • Progressão da doença metastática apesar da concentração significativa de RAI;
• Metástases ósseas predominantes (sem ameaça de metástase extra-óssea)

• Paciente em risco de Evento Relacionado ao Esqueleto definido pela ocorrência de pelo menos um dos seguintes eventos dentro de 12 meses antes da inclusão:

  • Evento relacionado ao esqueleto, incluindo indicação de procedimento locorregional (ou seja, radioterapia, radiologia intervencionista),
  • Doença progressiva com lesão(ões) óssea(s) metastática(s) mensurável(is) conforme RECIST1.1; Nota Bene: as lesões ósseas com envolvimento de partes moles são consideradas mensuráveis.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2;

• Função adequada dos órgãos dentro de 14 dias antes do início do tratamento, definida da seguinte forma:

  • Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 Gi/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 Gi/l
  • Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,2 x ULN ou razão normalizada internacional ≤ 1,5 Observação: os indivíduos que recebem terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da anticoagulação alvo.
  • Transaminases séricas (ASAT e ALAT) ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN) (5,0 x LSN em caso de metástases hepáticas)
  • Bilirrubina total sérica ≤ 2 x LSN
  • Depuração de creatinina ≥ 30ml/min;
  • Ausência de proteinúria Nota Bene: pacientes com proteinúria ≥1+ no exame de urina com fita reagente deverão realizar coleta de urina de 24 horas. Indivíduos com proteína na urina ≥1g/24h serão inelegíveis;
  • Cálcio sérico ajustado por albumina ≥ 2,0 mmol/l (8,0 mg/dl) e ≤ 2,9 mmol/l (11,5 mg/dl)

• Paciente e seu parceiro usando 2 formas de contracepção eficazes:

  • Para mulheres com potencial para engravidar: pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 1 mês após o lenvatinibe e pelo menos 5 meses após o denosumabe,
  • Para homens: pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo;
• O paciente deve estar coberto por um seguro médico;
• Vontade e capacidade de cumprir os requisitos do estudo;
• Consentimento informado assinado e datado, indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos do estudo antes da inscrição.

Critérios de não inclusão:

• Diagnóstico histológico dos seguintes subtipos de CDT: medular, anaplásico, linfoma ou sarcoma;
• História prévia de malignidades além da doença do estudo nos últimos 3 anos, exceto doença localmente curável sem sinal de recidiva;
• Tratamento anterior ou atual com denosumabe ou qualquer outro agente dirigido ao osso (incluindo bisfosfonatos), independentemente da indicação;
• Tratamento anterior ou atual com qualquer inibidor de tirosina quinase, incluindo, entre outros, lenvatinibe e denosumabe;
• Paciente com Evento Esquelético iminente ou confirmado, conforme definido no protocolo;
• Hipertensão arterial não controlada (150mmHg/90mmHg) apesar de uma intervenção anti-hipertensiva ótima; pacientes com pressão alta podem ser inscritos desde que a hipertensão esteja bem controlada com uma dose estável de terapia anti-hipertensiva por pelo menos 1 semana antes do início do lenvatinibe;
• Qualquer condição que leve a um risco aumentado de sangramento ou hemorragia;
• Qualquer outra contraindicação para lenvatinibe e/ou denosumabe
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da administração do primeiro medicamento do estudo ou cirurgia de grande porte planejada durante o curso do estudo;
• Lesão não cicatrizada de cirurgia dentária ou oral;
• Qualquer condição dentária ou maxilar que possa levar ou já tenha levado à osteonecrose da mandíbula ou à cirurgia oral; Nota Bene: a consulta com um especialista deve confirmar que a avaliação dentária e da cavidade oral permite iniciar um tratamento com denosumab.
• Qualquer infecção ativa, incluindo infecção conhecida por HIV, Hepatite B ou Hepatite C;
• Paciente participando de um ensaio clínico que pode interferir na avaliação do resultado primário ou tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da data de início dos medicamentos do estudo ou planejado durante a participação no estudo;
• Qualquer distúrbio orgânico ou psiquiátrico que, na opinião do investigador, possa impedir o sujeito de concluir o estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo;

• Mulheres grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar* devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico

  *: Pacientes do sexo feminino que atendem a pelo menos um dos seguintes critérios são definidas como mulheres sem potencial para engravidar:

  • ≥50 anos e naturalmente amenorréica por ≥ 1 ano
  • Falência ovariana prematura permanente confirmada por um ginecologista especialista
  • Salpingo-oofrectomia bilateral prévia
  • Genótipo XY, síndrome de Turner ou agenesia uterina Pacientes do sexo feminino que não atendem a pelo menos um dos critérios acima são definidas como mulheres com potencial para engravidar.
• Paciente com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de lenvatinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado);
• Paciente com história ou fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal ativa;
• Hipersensibilidade ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica similar aos medicamentos do estudo;
• Histórico ou comprometimento cardiovascular significativo ativo: insuficiência cardíaca congestiva maior que classe II da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada a comprometimento dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo;
• Anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa, incluindo intervalo QT/QTc prolongado na linha de base (por exemplo, uma demonstração repetida de intervalo QTc > 500 ms);
• Doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (por exemplo, infecção grave ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que comprometeria a capacidade do paciente de tolerar o tratamento do estudo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
• Pacientes em uso de medicamentos concomitantes e/ou concomitantes proibidos.
• Paciente que requer tutoria ou curadoria.