乐伐替尼联合狄诺塞麦治疗骨转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的疗效研究 (LENVOS)

纳入标准：

• 在同意研究之日年满 18 岁的男性或女性；
• I2。滤泡细胞源性甲状腺（乳头状、水泡状或分化不良）患者；

• 由以下至少一项定义的放射性碘难治性疾病：

  • 存在不浓缩放射性碘 (RAI) 的恶性/转移组织，
  • 在先前的 RAI-avid 疾病证据之后，肿瘤组织丧失了浓缩 RAI 的能力，
  • RAI 在某些病变中集中，但在其他病变中不集中，
  • 尽管 RAI 显着集中，但转移性疾病仍在进展；
• 主要骨转移（无骨外转移威胁）

• 存在骨骼相关事件风险的患者定义为在纳入前 12 个月内至少发生以下事件之一：

  • 骨骼相关事件，包括局部区域程序的指示（即 放射治疗、介入放射学），
  • 根据 RECIST1.1，具有可测量的转移性骨病变的进展性疾病； Nota Bene：涉及软组织的骨病变被认为是可测量的。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状况 ≤2；

• 治疗开始前 14 天内器官功能正常，定义如下：

  • 中性粒细胞计数 ≥ 1.5 Gi/l
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 血小板计数 ≥ 100 Gi/l
  • 凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.2 x ULN 或国际标准化比率 ≤ 1.5 注意：接受抗凝治疗的受试者如果其 INR 稳定且在目标抗凝范围内，则符合条件。
  • 血清转氨酶（ASAT 和 ALAT）≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)（5.0 x ULN 在肝转移的情况下）
  • 血清总胆红素 ≤ 2 x ULN
  • 肌酐清除率≥30ml/min；
  • 无蛋白尿 Nota Bene：试纸尿液分析蛋白尿≥1+ 的患者必须进行 24 小时尿液收集。 尿蛋白≥1g/24h的受试者将不合格；
  • 白蛋白调整后的血清钙 ≥ 2.0 mmol/l (8.0mg/dl) 且 ≤ 2.9 mmol/l (11.5mg/dl)

• 患者和他/她的伴侣使用 2 种有效的避孕方法：

  • 对于有生育能力的女性：研究开始前至少 4 周、研究参与期间以及乐伐替尼后至少 1 个月和狄诺塞麦后至少 5 个月，
  • 对于男性：至少在进入研究前 4 周和参与研究期间；
• 患者必须有医疗保险；
• 愿意并有能力遵守学习要求；
• 签署并注明日期的知情同意书表明患者在入组前已被告知试验的所有方面。

非入选标准：

• 以下 DTC 亚型的组织学诊断：髓样、间变性、淋巴瘤或肉瘤；
• 过去 3 年内除研究疾病外的恶性肿瘤病史，但无复发迹象的局部可治愈疾病除外；
• 无论适应症如何，既往或目前使用狄诺塞麦或任何其他骨导向药物（包括双膦酸盐）进行治疗；
• 之前或目前接受过任何酪氨酸激酶抑制剂治疗，包括但不限于乐伐替尼和狄诺塞麦；
• 方案中定义的即将发生或已确认的骨骼相关事件的患者；
• 尽管进行了最佳的抗高血压干预，但仍无法控制动脉高血压（150mmHg/90mmHg）；高血压患者可以入组，条件是在开始乐伐替尼前至少 1 周，高血压在稳定剂量的抗高血压治疗中得到良好控制；
• 任何导致出血或出血风险增加的情况；
• 乐伐替尼和/或地诺单抗的任何其他禁忌症
• 第一次研究药物给药前 3 周内的大手术或研究过程中计划的大手术；
• 牙科或口腔手术未愈合的损伤；
• 任何可能导致或已经导致下颌骨坏死或口腔手术的牙齿或下颌疾病；注意事项：咨询专科医生必须确认牙齿和口腔评估允许开始使用狄诺塞麦治疗。
• 任何活动性感染，包括已知的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染；
• 在研究药物开始日期前 4 周内或计划在研究参与期间参加可能干扰主要结果评估或使用任何研究药物治疗的临床试验的患者；
• 研究者认为可能妨碍受试者完成研究或干扰研究结果解释的任何器质或精神疾病；

• 孕妇或哺乳期妇女。 育龄妇女*需要在研究治疗开始前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验。 必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性

  *：满足以下至少一项标准的女性患者被定义为无生育能力的女性：

  • ≥50岁且自然闭经≥1年
  • 经专科妇科医生证实为永久性卵巢早衰
  • 既往双侧输卵管卵巢切除术
  • XY 基因型、特纳综合征或子宫发育不全 不符合上述至少一项标准的女性患者被定义为有生育能力的女性。
• 胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变乐伐替尼吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）的患者；
• 有病史或活动性胃肠道或非胃肠道瘘管的患者；
• 超敏反应或过敏反应史归因于研究药物的相似化学或生物成分的化合物；
• 病史或活动性显着心血管功能障碍：首次服用研究药物后 6 个月内出现纽约心脏协会 II 级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、中风或与功能障碍相关的心律失常；
• 临床上显着的心电图异常，包括基线显着延长的 QT/QTc 间期（例如，重复显示 QTc 间期 > 500 毫秒）；
• 具有临床意义的无关全身性疾病（例如，严重感染或严重的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）会损害患者耐受研究治疗的能力或可能会干扰研究程序或结果。
• 使用禁用的伴随和/或并行药物的患者。
• 需要辅导或监护的患者。