Studio dell'efficacia di lenvatinib in combinazione con denosumab nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo metastatico predominante (LENVOS)

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni al giorno del consenso allo studio;
• Io2. Pazienti con tiroide derivata da cellule follicolari (papillare, vescicolare o scarsamente differenziata);

• Malattia refrattaria allo iodio radioattivo come definita da almeno uno dei seguenti:

  • Presenza di tessuto maligno/metastatico che non concentra radioiodio (RAI),
  • Perdita da parte del tessuto tumorale della capacità di concentrare l'iodio dopo precedenti evidenze di malattia avida di radioiodio,
  • Concentrazione di RAI in alcune lesioni ma non in altre,
  • Progressione della malattia metastatica nonostante una significativa concentrazione di radioiodio;
• Metastasi ossee predominanti (senza minaccia di metastasi extra ossee)

• Paziente a rischio di evento correlato all'apparato scheletrico definito dal verificarsi di almeno uno dei seguenti eventi entro 12 mesi prima dell'inclusione:

  • Evento scheletrico, compresa l'indicazione della procedura loco regionale (es. radioterapia, radiologia interventistica),
  • Malattia progressiva con lesioni ossee metastatiche misurabili secondo RECIST1.1; Nota Bene: le lesioni ossee con interessamento dei tessuti molli sono considerate misurabili.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2;

• Adeguata funzionalità degli organi entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento, definita come segue:

  • Conta dei neutrofili ≥ 1,5 Gi/l
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Conta piastrinica ≥ 100 Gi/l
  • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,2 x ULN o rapporto internazionale normalizzato ≤ 1,5 Nota bene: i soggetti che ricevono terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e all'interno dell'anticoagulazione mirata.
  • Transaminasi sieriche (ASAT e ALAT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) (5,0 x ULN in caso di metastasi epatiche)
  • Bilirubina totale sierica ≤ 2 x ULN
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min;
  • Assenza di proteinuria Nota Bene: i pazienti con proteinuria ≥1+ all'analisi delle urine con dipstick dovranno sottoporsi alla raccolta delle urine delle 24 ore. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥1 g / 24 ore non saranno idonei;
  • Calcemia aggiustata per l'albumina ≥ 2,0 mmol/l (8,0 mg/dl) e ≤ 2,9 mmol/l (11,5 mg/dl)

• Il paziente e il suo partner utilizzano 2 forme di contraccezione efficace:

  • Per le donne in età fertile: almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per almeno 1 mese dopo lenvatinib e almeno 5 mesi dopo denosumab,
  • Per gli uomini: almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e durante la partecipazione allo studio;
• Il paziente deve essere coperto da un'assicurazione medica;
• Disponibilità e capacità di soddisfare i requisiti di studio;
• Consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione prima dell'arruolamento.

Criteri di non inclusione:

• Diagnosi istologica dei seguenti sottotipi di DTC: midollare, anaplastico, linfoma o sarcoma;
• - Storia precedente di tumori maligni diversi dalla malattia in studio negli ultimi 3 anni, ad eccezione della malattia curabile localmente senza segni di recidiva;
• Trattamento precedente o in corso con denosumab o qualsiasi altro agente diretto all'osso (inclusi i bifosfonati), indipendentemente dall'indicazione;
• Trattamento precedente o in corso con qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi, inclusi ma non limitati a lenvatinib e denosumab;
• Paziente con evento scheletrico imminente o confermato come definito nel protocollo;
• Ipertensione arteriosa incontrollata (150mmHg/90mmHg) nonostante un intervento antiipertensivo ottimale; i pazienti con ipertensione arteriosa possono essere arruolati a condizione che l'ipertensione sia ben controllata con una dose stabile di terapia antipertensiva per almeno 1 settimana prima dell'inizio di lenvatinib;
• Qualsiasi condizione che comporti un aumento del rischio di sanguinamento o emorragia;
• Qualsiasi altra controindicazione a lenvatinib e/o denosumab
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o intervento chirurgico maggiore pianificato durante il corso dello studio;
• Lesione non cicatrizzata da chirurgia dentale o orale;
• Qualsiasi condizione dentale o della mascella che può portare o ha già portato all'osteonecrosi della mandibola o alla chirurgia orale; Nota Bene: un consulto con uno specialista deve confermare che la valutazione del cavo dentale e orale consente di iniziare un trattamento con denosumab.
• Qualsiasi infezione attiva, inclusa l'infezione nota da HIV, epatite B o epatite C;
• Paziente che partecipa a una sperimentazione clinica che può interferire con la valutazione dell'esito primario o il trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della data di inizio dei farmaci in studio o pianificato durante la partecipazione allo studio;
• Qualsiasi disturbo organico o psichiatrico che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire al soggetto di completare lo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio;

• Donne incinte o che allattano. Le donne in età fertile* devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero

  *: Le pazienti di sesso femminile che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri sono definite come donne non potenzialmente fertili:

  • ≥50 anni e naturalmente amenorroica da ≥ 1 anno
  • Insufficienza ovarica prematura permanente confermata da un ginecologo specialista
  • Precedente salpingo-oofrectomia bilaterale
  • Genotipo XY, sindrome di Turner o agenesia uterina Le pazienti di sesso femminile che non soddisfano almeno uno dei criteri di cui sopra sono definite donne in età fertile.
• Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di lenvatinib (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue);
• Paziente con anamnesi o fistola gastrointestinale attiva o non gastrointestinale;
• Ipersensibilità o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ai farmaci oggetto dello studio;
• Anamnesi o compromissione cardiovascolare significativa attiva: insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio, ictus o aritmia cardiaca associata a compromissione entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio;
• Anomalia dell'elettrocardiogramma clinicamente significativa, compreso un marcato intervallo QT/QTc prolungato al basale (ad esempio, una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 500 msec);
• - Malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (ad esempio, infezione grave o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare il trattamento in studio o interferirebbe probabilmente con le procedure o i risultati dello studio.
• Pazienti che usano farmaci concomitanti e/o concomitanti proibiti.
• Paziente che richiede tutoraggio o curatela.