Une étude pilote de phase I sur l'abaloparatide + bevacizumab dans les syndromes myélodysplasiques

Critère d'intégration:

• Âge égal ou supérieur à 18 ans
• Les patients doivent avoir un diagnostic documenté de SMD ou de leucémie myélomonocytaire chronique non proliférante (CMML) (GB < 12 000/mcL) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (27)

• Les patients peuvent être naïfs de traitement ou avoir déjà reçu une chimiothérapie dirigée par le SMD.

  • Les patients atteints de SMD naïfs de traitement (ou ceux précédemment traités avec des facteurs de croissance seuls) doivent avoir les catégories IPSS-R (Revisised International Prognostic Scoring System) de maladie à risque très faible, faible ou intermédiaire (voir l'annexe A pour le système révisé de notation pronostique internationale pour MDS).
  • Patients atteints de SMD précédemment traités par chimiothérapie modificatrice de la maladie (c.-à-d. azacitidine, décitabine, lénalidomide, chimiothérapie intensive et/ou agent expérimental) sont éligibles quel que soit le score IPSS-R.
• Les patients doivent avoir cessé toute thérapie non transfusionnelle pour le SMD pendant 28 jours avant le début du traitement à l'étude, y compris tous les types de facteurs de croissance.
• Biopsie de la moelle osseuse (BMBx) dans les 30 jours précédant le premier traitement à l'étude.

• Cytopénie impliquant au moins une lignée cellulaire telle que l'anémie, la thrombocytopénie ou la leucopénie au moment de l'inscription à l'étude. Les cytopénies doivent être présentes sur au moins 2 prélèvements sanguins différents dans les 8 semaines suivant l'inscription à l'étude. Les définitions des cytopénies aux fins de cette étude sont les suivantes :

  • Anémie : Les patients doivent être symptomatiques de l'avis du médecin traitant avec une hémoglobine ≤ 10,0 g/dL
  • Thrombocytopénie : Numération plaquettaire < 100 000/microlitre
  • Neutropénie : Nombre absolu de neutrophiles < 1 000/microlitre
• Statut de performance ECOG 0-2

• Fonction organique adéquate, comme en témoignent :

  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
  • Bilirubine totale ≤2 mg/dL
  • Créatinine sérique <2 mg/dL, ou clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≤1,5 ​​× LSN.
• Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Les patients dont on découvre qu'ils ont ≥ 2+ protéinurie lors d'une analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN
• Les femmes dont l'utérus est intact (sauf si elles sont en aménorrhée depuis les 24 derniers mois) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant l'essai et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
• Consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Explosions de moelle osseuse égales ou supérieures à 20 %
• Patients recevant activement un traitement par abaloparatide, tériparatide ou bisphosphonate pour d'autres indications
• Utilisation antérieure cumulée d'abaloparatide et/ou de tout autre analogue de l'hormone parathyroïdienne pendant > 20 mois
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches
• Sujets féminins enceintes ou allaitant
• Plaquettes < 50 000/mm3
• Chirurgie majeure (y compris biopsie ouverte), lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude
• Antécédents de malignité (à l'exclusion du carcinome cervical localisé ou du carcinome basocellulaire / épidermoïde cutané) sauf en rémission depuis au moins 2 ans.
• Malignité concomitante (à l'exclusion du carcinome cervical localisé ou du carcinome cutané basocellulaire/épidermoïde)
• Besoin d'aspirine à la dose ≥ 325 mg/jour ; si l'aspirine peut être arrêtée en toute sécurité ou si la dose est réduite à < 325 mg/jour ≥ 10 jours avant la première dose de bevacizumab, le patient restera éligible
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle : systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg)

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative présente ≤ 6 mois avant l'inscription, à en juger par le médecin traitant. Les exemples comprennent:

  1. Infarctus du myocarde
  2. Une angine instable
  3. Insuffisance cardiaque congestive Classe NYHA ≥ II
  4. Arythmie cardiaque grave
  5. Accident vasculaire cérébral et/ou accident ischémique transitoire
  6. Maladie vasculaire périphérique sévère (douleur de repos ischémique, plaie ou ulcère qui ne cicatrise pas, ou perte de tissu)
• Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou thrombose artérielle nécessitant actuellement une anticoagulation
• < 10 jours depuis les anticoagulants antérieurs
• Plaie non cicatrisante, ulcère peptique actif ou fracture osseuse
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois suivant l'inscription
• Maladie hémorragique cliniquement significative au cours des 3 dernières semaines
• Antécédents d'ostéosarcome
• Antécédents d'hyperparathyroïdie
• Taux de calcium sérique élevé (> LSN)
• Patients à risque accru d'ostéosarcome, y compris ceux atteints de la maladie osseuse de Paget, d'élévations inexpliquées de la phosphatase alcaline et/ou d'une radiothérapie externe antérieure par faisceau ou implant impliquant le squelette.
• Maladie psychiatrique ou situation sociale qui empêcherait la conformité à l'étude
• Patients incapables de donner un consentement éclairé ou d'être suivis de manière adéquate
• Hypersensibilité connue à un produit issu d'une cellule de mammifère ovarien de hamster chinois ou à un anticorps monoclonal humanisé recombinant
• Autres traitements expérimentaux dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude