Et fase I pilotstudie af Abaloparatid + Bevacizumab i myelodysplastiske syndromer

Inklusionskriterier:

• Alder lig med eller større end 18
• Patienter skal have en dokumenteret diagnose af MDS eller non-proliferativ kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) (WBC < 12.000/mcL) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier (27)

• Patienter kan være behandlingsnaive eller have modtaget tidligere MDS-styret kemoterapi.

  • Behandlingsnaive MDS-patienter (eller dem, der tidligere er behandlet med vækstfaktorer alene) skal have Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) kategorier af meget lav-, lav- eller mellemrisikosygdomme (se appendiks A for Revised International Prognostic Scoring System for MDS).
  • MDS-patienter tidligere behandlet med sygdomsmodificerende kemoterapi (dvs. azacitidin, decitabin, lenalidomid, intensiv kemoterapi og/eller et forsøgsmiddel) er kvalificerede uanset IPSS-R-score.
• Patienter skal have fri for al ikke-transfusionsbehandling for MDS i 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive alle typer vækstfaktorer.
• Knoglemarvsbiopsi (BMBx) inden for 30 dage før første undersøgelsesbehandling.

• Cytopeni, der involverer mindst én cellelinje, såsom anæmi, trombocytopeni eller leukopeni på tidspunktet for studieindskrivning. Cytopenier bør være til stede på mindst 2 forskellige blodprøver inden for 8 uger efter tilmelding til undersøgelsen. Definitioner af cytopenier til formålet med denne undersøgelse er som følger:

  • Anæmi: Patienter skal efter den behandlende læges mening være symptomatiske med et hæmoglobinindhold ≤ 10,0 g/dL
  • Trombocytopeni: Trombocyttal < 100.000/mikroliter
  • Neutropeni: Absolut neutrofiltal < 1000/mikroliter
• ECOG Performance Status 0-2

• Tilstrækkelig organfunktion som det fremgår af:

  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × den øvre normalgrænse (ULN).
  • Total bilirubin ≤2 mg/dL
  • Serumkreatinin <2 mg/dL, eller kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen) ≤1,5 ​​× ULN.
• Urinpind til proteinuri < 2+. Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24 timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer
• International normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​og protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Kvinder med en intakt livmoder (medmindre amenoré i de sidste 24 måneder) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 30 dage før optagelse i undersøgelsen.
• Kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mænd skal bruge effektiv prævention under forsøget og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab.
• Skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Knoglemarvssprængninger lig med eller større end 20 %
• Patienter, der aktivt modtager enten abaloparatid-, teriparatid- eller bisfosfonatbehandling til andre indikationer
• Kumulativ tidligere brug af abaloparatid og/eller andre parathyroidhormonanaloger i > 20 måneder
• Historie om allogen stamcelletransplantation
• Gravide eller ammende kvindelige forsøgspersoner
• Blodplader < 50.000/mm3
• Større operation (herunder åben biopsi), betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før indskrivning eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandling
• Tidligere malignitet (eksklusive lokaliseret cervikal carcinom eller kutant basalcelle/pladecellecarcinom) medmindre remission i mindst 2 år.
• Samtidig malignitet (eksklusive lokaliseret cervikal carcinom eller kutan basalcelle/pladecellecarcinom)
• Behov for aspirin i en dosis på ≥ 325 mg/dag; hvis aspirin sikkert kan stoppes eller dosis sænkes til < 325 mg/dag ≥ 10 dage før den første dosis af bevacizumab, vil patienten forblive kvalificeret
• Ukontrolleret hypertension (blodtryk: systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg)

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom tilstede ≤6 måneder før indskrivning vurderet af den behandlende læge. Eksempler omfatter:

  1. Myokardieinfarkt
  2. Ustabil angina
  3. Kongestiv hjertesvigt NYHA Klasse ≥ II
  4. Alvorlig hjertearytmi
  5. Cerebrovaskulær ulykke og/eller forbigående iskæmisk anfald
  6. Alvorlig perifer vaskulær sygdom (iskæmisk hvilesmerter, ikke-helende sår eller ulcus eller vævstab)
• Lungeemboli, dyb venetrombose eller arteriel trombose, der i øjeblikket kræver antikoagulering
• < 10 dage siden tidligere antikoagulantia
• Ikke-helende sår, aktivt mavesår eller knoglebrud
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder efter tilmelding
• Klinisk signifikant hæmoragisk sygdom inden for de seneste 3 uger
• Historie om osteosarkom
• Historie om hyperparathyroidisme
• Forhøjet (>ULN) serumcalciumniveau
• Patienter med øget risiko for osteosarkom, herunder patienter med Pagets knoglesygdom, uforklarlige forhøjelser af alkalisk fosfatase og/eller tidligere ekstern strålebehandling eller implantatstrålebehandling, der involverer skelettet.
• Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville udelukke undersøgelsescompliance
• Patienter ude af stand til at give informeret samtykke eller at blive fulgt op tilstrækkeligt
• Kendt overfølsomhed over for et produkt fra kinesisk hamsterovarie pattedyrcelle eller over for et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof
• Andre forsøgsbehandlinger inden for 28 dage efter start af studieterapi